Clormetină

Chlormethine ( lat.  Chlormethine , engleză  chlormethine , BAN chlormethine ) este din punct de vedere istoric primul medicament citostatic de tip alchilant , un derivat al bis-β-cloroetilaminei , un analog azotat al gazului muștar .

În SUA, clormetină este cunoscută și sub numele de mecloretamina , care nu este un nume înregistrat USAN , iar mustină , gaz HN2 , muștar cu azot HN2 sau pur și simplu HN2 , și sub numele de marcă Mustargen ), în țările fostei URSS este, de asemenea, cunoscut sub numele de embikhin

Istoria descoperirii clormetinei

Inițial muștarul cu azot sau analogii azotați ai muștarului , analogii azotați ai muștarului erau cunoscuți ca un grup de substanțe organice cu formula generală RN-(CH 2 -CH 2 -Cl) 2 , unde R \u003d fie CH 3 -, sau C2H5- , sau -CH2 - CH2 - CI . Interesul pentru aceste substanțe a fost inițial determinat de posibilitatea utilizării lor militare ca potențială armă chimică. Acești compuși sunt analogi cu gazul muștar „obișnuit” ( gaz muștar sulfuros) în ceea ce privește acțiunea generală otrăvitoare și puternică de apariție a veziculelor . Cu toate acestea, ulterior, unii dintre analogii azotați ai gazului muștar (muștar cu azot) au găsit o aplicație complet diferită - ca medicamente citostatice antitumorale .

Farmacologii americani Louis Goodman și Alfred Gilman au investigat trei analogi diferiți de muștar cu azot ca potențiali agenți terapeutici - așa-numitul „gaz HN1”, „gazul HN2” și „gazul HN3”. Prezentând cel mai bun raport dintre eficacitate/toxicitate, „gazul HN2” a devenit în cele din urmă medicamentul cunoscut acum sub numele de clormetină, mecloretamina, mustină sau mustargen.

Înainte de utilizarea agenților de alchilare în chimioterapia cancerului, mulți dintre aceștia erau deja cunoscuți ca „gaz muștar” ( gazul muștar și analogii săi) folosit ca arme chimice de tip blister în timpul Primului Război Mondial . Analogii de muștar cu azot au fost din punct de vedere istoric primii agenți de alchilare folosiți în medicină și primele exemple de chimioterapie modernă a cancerului. Goodman, Gilman și colegii lor de la Yale au început să studieze analogii azotați ai gazului muștar în 1942 . Și la scurt timp după descoperirea că administrarea acestor agenți duce uneori la o reducere semnificativă și chiar la dispariția completă a tumorilor maligne experimentale la șoarecii de laborator , acești agenți chimioterapeutici au fost testați pentru prima dată pe oameni la sfârșitul aceluiași an. Utilizarea „gazului HN2” - clorhidrat de metil bis-(β-cloretil)-amină (cunoscută mai târziu sub numele de clormetină , cunoscută sub numele de mecloretamină sau mustină , mustargen , embiquină ) și „gaz HN3” - tris-(β-cloretil)-amină clorhidrat pentru tratamentul chimioterapeutic al cazurilor avansate de limfogranulomatoză , limfom și limfosarcom , leucemie și alte tumori maligne, în special hematologice la pacienții voluntari, au dus adesea la o scădere rapidă sau chiar la dispariția completă temporară a maselor tumorale. Cu toate acestea, apoi au apărut inevitabil recidive și deja cu rezistență la clormetină („gaz HN2”) și la „gaz HN3”. Datorită gradului ridicat de secret din jurul acestor evoluții, ca tot ceea ce ține de cercetarea în domeniul agenților de război chimic , rezultatele cercetărilor lui Goodman și Gilman privind activitatea antitumorală a mecloretaminei și a „gazului HN3” nu au fost publicate până în 1946 . [1] Aceste publicații au provocat o explozie de entuziasm în rândul medicilor oncologi și o creștere accentuată a interesului pentru domeniul inexistent anterior al tratamentului chimioterapeutic al tumorilor maligne umane.

În cei 25 de ani care au urmat publicării de către Goodman și Gilman a activității antitumorale a clormetinei („gazul HN2”) și „gazul HN3”, zeci de noi agenți chimioterapeutici alchilanți au fost sintetizați cu toxicitate semnificativ mai scăzută (în special, toxicitate hematologică mai mică, capacitate mai mică de a provoacă mielosupresie severă) și un spectru mai larg de activitate antitumorală. În special, s-au dovedit că mulţi dintre agenţii de alchilare nou sintetizaţi sunt utili nu numai în hemoblastoze, ci şi în diferite tumori maligne solide. Astfel de dezvoltări de succes includ, de exemplu, melfalanul și ciclofosfamida , care și-au păstrat semnificația și sunt utilizate pe scară largă în chimioterapia neoplasmelor maligne până în prezent. [2]

Un mit comun susține că Goodman și Gilman au venit cu (sau au fost încurajați de superiorii lor de la Yale) să exploreze potențiala adecvare a analogilor de muștar cu azot ca posibili agenți de chimioterapie pentru cancer, după un incident din 1943 în Italia , în orașul Bari, unde soldații și civilii care au supraviețuit expunerii la „gazul muștar” au suferit multă vreme de leucopenie severă. Cu toate acestea, de fapt, experimentele privind tratamentul chimioterapeutic al tumorilor maligne cu analogi de muștar cu azot, mai întâi pe animale și apoi pe voluntari umani, au început cu un an înainte de evenimentul de la Bari, în 1942. Gilman nu menționează episodul de la Bari ca având vreo semnificație sau influență asupra cercetării științifice ale lui și ale lui Goodman asupra activității antitumorale a analogilor de muștar cu azot, deși el știa cu siguranță despre episod. [3] Iar capacitatea gazului muștar de a provoca leucopenie severă, mielosupresie și imunosupresie a fost cunoscută cu mult înainte de experimentele lui Goodman și Gilman, din 1919, de la sfârșitul Primului Război Mondial . [2]

Acțiune farmacologică

Un medicament citostatic foarte toxic și foarte activ de tip alchilant, cu activitate predominantă împotriva celulelor leucemice și activitate relativ mică împotriva celulelor tumorale solide .

Indicații

Medicamentul este eficient în leucemia mielo- și limfocitară acută și cronică , limfo- și reticulosarcom , limfogranulomatoză , micoză fungoide, parțial în cancerul pulmonar cu celule mici .

În prezent, este utilizat în principal în tratamentul limfogranulomatozei în sistemul de terapie complexă. În tratamentul altor tumori și hemoblastoze , practic nu este utilizat, deoarece nu are avantaje față de citostaticele mai moderne, mai eficiente și mai puțin toxice. În Rusia , în prezent nu este înregistrat ca drog .

Calea de administrare și doze

Introduceți mecloretamina intravenos. Cu o tehnică de șoc, se administrează timp de 4 zile într-o doză totală de 0,4 mg/kg (0,1 mg/kg pe zi) sau 0,4 mg/kg o dată. Uneori folosesc o metodă fracționată: medicamentul se administrează în doză de 5-6 mg de trei ori pe săptămână; doza totală (pentru 8-20 de injecții) este de 40-120 mg.

Tratamentul este oprit cu o scădere a conținutului de leucocite din sânge la 2,5 - 3 x 10 ^ 9 / l.

Mecloretamina poate fi, de asemenea, injectată în cavitățile seroase (0,2 mg/kg în 10-50 ml soluție izotonică de clorură de sodiu ) în prezența revărsării care conțin celule tumorale.

Tratamentul cu mecloretamina trebuie efectuat sub supraveghere medicală atentă.

La utilizarea medicamentului, pot apărea complicații și efecte secundare asociate cu proprietățile sale locale iritante și efectele toxice generale, în special efectul asupra hematopoiezei .

În cazul administrării intravenoase de mecloretamină, trebuie avut grijă să se asigure că soluția nu ajunge sub piele , deoarece pot apărea infiltrații și necroză tisulară . Se recomandă administrarea prin picurare a soluțiilor foarte diluate de mecloretamina printr- un cateter venos cu diametru mare plasat într-o venă centrală (de exemplu, subclavia ). Introducerea jetului este, de asemenea, mai bine să se producă în venele centrale, mai degrabă decât periferice.

Dacă soluția intră în țesutul adipos subcutanat , o cantitate mare de soluție izotonică de clorură de sodiu trebuie injectată imediat în acest loc. Când apare un infiltrat , se folosesc comprese .

Ar trebui să fiți foarte atenți să nu obțineți soluții ale medicamentului pe membranele mucoase și pe pielea pacientului și a personalului medical. Dacă se întâmplă acest lucru, medicamentul trebuie spălat imediat cu multă apă.

Înainte de introducerea mecloretaminei, premedicația antiemetică este obligatorie cu unul dintre medicamentele din grupul setron, dexametazonă și metoclopramidă .

În timpul tratamentului cu mecloretamina, este necesar să se monitorizeze modificările imaginii sanguine. O complicație gravă în cazul unei supradoze de medicament poate fi o suprimare profundă a funcției măduvei osoase cu o suprimare bruscă a hematopoiezei, până la fenomenele de aplazie a țesutului hematopoietic (cu un rezultat fatal).

În tratamentul dozelor fracționate de mecloretamina, efectul asupra leuco- și trombocitopoiezei este mai puțin pronunțat.

Note

1. ↑ Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W., Goodman MJ, Gilman AZ, McLennan MT Nitrogen mustard therapy   // JAMA . - 1946. - Vol. 132 , nr. 3 . - P. 126-132 . - doi : 10.1001/jama.1946.02870380008004 .
2. ↑ 1 2 Scott RB Chimioterapia cancerului - primii douăzeci și cinci de ani  (engleză)  // Br Med J.  : jurnal. - 1970. - Vol. 4 , nr. 5730 . - P. 259-265 . - doi : 10.1136/bmj.4.5730.259 . — PMID 4319950 .
3. ↑ Gilman A. The initial clinical trial of nitrogen mustard  (neopr.)  // Am J Surg .. - 1963. - V. 105 , No. 5 . - S. 574-578 . - doi : 10.1016/0002-9610(63)90232-0 . — PMID 13947966 .

Link -uri

Dicționare și enciclopedii	Britannica (online)