Sindromul Martin-Bell

Sindromul Martin-Bell (sindrom X fragil, sindrom X fragil , FraX (din engleză  fragil  - fragil, fragil)) este o boală ereditară .

Dezvoltarea sindromului este asociată cu extinderea trinucleotidelor unice (CHG) în cromozomul X și duce la o exprimare insuficientă a proteinei FMR1, care este necesară pentru dezvoltarea normală a sistemului nervos. Există patru condiții principale ale regiunii cromozomiale afectate de Sindromul X Fragil , care sunt legate de alungirea secvențelor CHH repetitive. Numărul normal de repetări (fără sindrom) este de la 29 la 31. Premutația este de la 55 la 200 de repetări (sindromul nu se dezvoltă). Mutație completă - mai mult de 200 de repetări (de obicei de la 230 la 4000), în care sindromul se manifestă. O stare intermediară, sau alele din zona gri, este de la 40 la 60 de repetări [2] .

Istorie

În 1943, James Martin (James Purdon Martin) și Julia Bell au descris pentru prima dată o familie în care retardul mintal a fost moștenit într-o manieră legată de sex [3] . În această familie engleză, din mame normale din punct de vedere intelectual s-au născut 11 copii bărbați retardați mintal cu o vârstă mentală de 2-4 ani [3] . În două cazuri, femeile din această familie au avut un deficit intelectual relativ mic [3] . În 1969, Hebert Lubs, efectuând un examen citogenetic, a evidențiat o constricție secundară pe brațul lung al cromozomului X la locusul Xq27-28 la un pacient cu sindrom Martin-Bell .

Frecvența de distribuție este de 1:1000-1:2000 băieți nou-născuți.

Etiologie

Sindromul X fragil se dezvoltă ca urmare a unei mutații a genei FMR1 de pe cromozomul X. O mutație a acestei gene apare la aproximativ unul din 2.000 de bărbați și una din 259 de femei. Prevalența bolii în sine este de aproximativ 1 la 4.000 de bărbați și 6.000 de femei [4] .

Expansiunea codonilor repetați CHG duce la hipermetilarea ADN -ului în promotorul genei FMR1 și, ca urmare, la încetarea efectivă a exprimării acesteia .

Se sugerează că metilarea anormală a promotorului genei FMR1 la locusul Xq27.3 este responsabilă pentru formarea situsului de fragilitate al cromozomului X. Conform acestei caracteristici citogenetice , sindromul Martin-Bell și-a primit al doilea nume - sindromul X fragil.

Mutația genei FMR1 duce la suprimarea transcripției proteinei FMR1. La indivizii sănătoși, se crede că FMR1 reglează o populație semnificativă de ARNm : FMR1 joacă un rol important în învățare și memorie și este, de asemenea, implicat în dezvoltarea axonilor , formarea sinapselor și apariția și dezvoltarea conexiunilor neuronale [5] .

Moștenire

Sindromul X fragil este o boală dominantă legată de sex, cu penetranță redusă [6] .

Bărbații au un cromozom X, respectiv, dacă acesta conține o alelă mutantă, purtătorul dezvoltă boala. Femeile poartă doi cromozomi X, astfel încât șansa lor de a obține alela normală este dublată. O femeie cu o genă FMR1 mutantă poate fi simptomatică sau sănătoasă. Deși al doilea cromozom X poate servi ca rezervă, doar un cromozom X este activ în orice celulă individuală, datorită inactivării celui de-al doilea .

Un bărbat cu un cromozom X fragil nu-l poate transmite niciunuia dintre fiii săi, doar tuturor fiicelor sale. O femeie cu un cromozom mutant are aceeași șansă de a-l transmite atât fiicelor, cât și fiilor, cu o probabilitate de 50%. Moștenirea sindromului X fragil crește de obicei cu fiecare nouă generație, un fenomen numit Paradoxul Sherman .

Patogeneza

La începutul anilor 1990, gena sindromului Martin-Bell a fost secvențiată . Rezultatele obținute au arătat că la baza manifestărilor clinice și a fragilității detectate citogenetic a cromozomului X în această boală este o creștere multiplă a numărului de repetări trinucleotidice CHH. S-a dovedit că la persoanele sănătoase numărul acestor repetări în cromozomul X variază de la 6 la 54, iar o creștere a acestui număr peste 200 de repetări duce la fenomenul unui cromozom X fragil și la manifestarea clinică a bolii. Starea pre-mutație - când repetele CHH sunt de la 55 la 200: boala la astfel de oameni nu se manifestă într-o formă tipică, dar este foarte probabil să se manifeste la descendenții lor.

Expansiunea repetărilor trinucleotidelor are loc în timpul gametogenezei . Tranziția de la o stare pre-mutație la o mutație completă este posibilă numai atunci când gena este transferată de la mamă, adică „ponderarea” alelei are loc în timpul oogenezei .

Tabloul clinic

Băieții se nasc cu o greutate corporală mare - de la 3,5 la 4 kg. Primul semn care face să suspectăm o boală este macroorhismul (o creștere a dimensiunii testiculelor) în absența patologiei endocrine . Există, de asemenea, anumite trăsături fenotipice: un cap mare cu o frunte înaltă și largă, o față lungă cu bărbia mărită, o parte mijlocie oarecum turtită a feței, un vârf tocit, ușor în formă de cioc. Urechile sunt mari, uneori proeminente, așezate jos. Mâinile și picioarele sunt largi, falangele distale ale degetelor sunt și ele largi, articulațiile au o mobilitate sporită. Pielea este adesea hiperelastică. Adesea există irisi de culoare deschisă, păr blond. Nu este necesar să îndepliniți toate semnele - pot exista unul sau mai multe.

Simptomele neurologice sunt nespecifice, definite ca la toți copiii cu retard mintal . Există o oarecare hipotensiune musculară , dezordonare a mișcărilor. Pot exista si tulburari oculomotorii, piramidale si extrapiramidale.

Principalul simptom al sindromului este subdezvoltarea intelectuală și vorbirea particulară. Astfel de pacienți vorbesc rapid, inconsecvent, există ecolalie pronunțată și perseverență (vorbire murmurând). Gradul de retard mental în sindromul Martin-Bell fluctuează între retardul mintal moderat și ușoară [7] . Pot exista și tulburări de comportament sub formă de agresivitate, dezinhibare motorie. Ca una dintre caracteristicile psihopatologice frecvente, au fost remarcate simptome asemănătoare autismului : stereotipuri , ecolalie , mutism , autovătămare , contact vizual dificil și intoleranță la atingere [7] . Totuși, spre deosebire de copiii cu autism, acești copii au tendința de a comunica [7] . Mai sunt și sărituri, bătăi din palme, întoarcere în jurul axei sale, tremurări cu perii, alergări „manege”, diverse strâmbături, scâncete monoton.

În plus față de cele de mai sus, acești copii pot avea semne de autism timpuriu .

Diagnosticare

Sindromul X fragil este diagnosticat prin determinarea numărului de repetări CHG și a stării de metilare a acestora folosind endonuclează de restricție și Southern blot .

Această boală se referă la boli de expansiune (expansiunea este o creștere bruscă a numărului de copii ale secțiunilor repetitive ale moleculei de ADN (repetări) la indivizii din generațiile ulterioare ale pedigree-ului). Fenomenul de extindere a numărului de repetiții trinucleotide (CHG) a fost descoperit pentru prima dată în timpul studiului genetic molecular al acestui sindrom.

Anterior, diagnosticul sindromului Martin-Bell se baza pe datele analizei clinice și genealogice și pe rezultatele unui studiu citogenetic al celulelor pacientului crescute pe un mediu special cu deficit de acid folic. În cazul detectării defecțiunilor cromozomului X în locusul Xq27.3, diagnosticul sindromului nu este pus la îndoială.

Tratament

Nu există un remediu pentru sindromul X fragil, dar se speră că cercetările suplimentare asupra cauzelor bolii vor oferi noi opțiuni terapeutice. În prezent, simptomele pot fi atenuate prin terapie cognitiv-comportamentală, educație specifică , medicamente și, dacă este necesar, tratament pentru anomalii fizice. Persoanele cu antecedente familiale de sindrom X fragil ar trebui să primească consiliere genetică atunci când planifică o sarcină [8] .

Deoarece, într-un experiment, detectarea fragilității ar putea fi găsită într-un mediu sărac în folați , s-a propus tratarea acestor copii cu acid folic .

Efectul tratamentului la copii este mai pronunțat decât la adulți: agresivitatea dispare, atenția crește, abilitățile motorii și vorbirea se îmbunătățesc .

De asemenea, ei încearcă să trateze astfel de pacienți cu psihostimulanți .

Note

1. ↑ Baza de date ontologie de boli  (engleză) - 2016.
2. ↑ Sherman, S. Epidemiology // Fragile X Syndrome, Diagnosis Treatment and Research  (Eng.) / Hagerman, RJ; Hagerman, PJ. — al 3-lea. — Baltimore: Johns Hopkins University Press, 2002. - ISBN 0801868432 .
3. ↑ 1 2 3 J. Purdon Martin, Julia Bell. Un pedigree al defectului mental care arată legăturile sexuale  (engleză)  // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry : jurnal. - 1943. - Vol. 6 , nr. 3-4 . - P. 154-157 . - doi : 10.1136/jnnp.6.3-4.154 . — PMID 21611430 .
4. ↑ Nolin SL, Brown WT, Glicksman A., et al. Expansiunea repetării fragile X CGG la femele cu premutație sau alele intermediare  (engleză)  // Am. J. Hum. Genet. : jurnal. - 2003. - Vol. 72 , nr. 2 . - P. 454-464 . - doi : 10.1086/367713 . — PMID 12529854 .
5. ↑ Bassell GJ, Warren ST Sindromul X fragil: pierderea reglării locale a ARNm modifică dezvoltarea și  funcția sinaptică //  Neuron : jurnal. - Cell Press , 2008. - Vol. 60 , nr. 2 . - P. 201-214 . - doi : 10.1016/j.neuron.2008.10.004 . — PMID 18957214 .
6. ↑ Garber KB, Visootsak J., Warren ST sindromul X   fragil // Eur J Hum Genet : jurnal. - 2008. - Vol. 16 , nr. 6 . — P. 666 . - doi : 10.1038/ejhg.2008.61 . — PMID 18398441 . Arhivat din original pe 4 noiembrie 2012.
7. ↑ 1 2 3 N. N. Ivanets, Yu. G. Tyulpin, V. V. Chirko, M. A. Kinkulkina. Psihiatrie și dependențe: un manual . - M. : GEOTAR-Media, 2006. - S.  596 . — 832 p. — ISBN 5-9704-0197-8 .
8. ↑ Hagerman RJ, Berry-Kravis E., Kaufmann WE și colab. Progrese în tratamentul sindromului X fragil  (engleză)  // Pediatrie. — Academia Americană de Pediatrie, 2009. - Vol. 123 , nr. 1 . - P. 378-390 . - doi : 10.1542/peds.2008-0317 . — PMID 19117905 .

Link -uri

• Oamenii de știință americani au vindecat retardul mintal la șoareci. Medportal.ru
• Sindromul X fragil. Pe. din engleza. N. D. Firsova (2018)

Dicționare și enciclopedii	Britannica (online)
În cataloagele bibliografice	BNF : 12261022k GND : 4324268-6 J9U : 987007548098505171 LCCN : sh85051162 NKC : ph1141096