| Lenalidomidă | |
|---|---|
| Lenalidomidă | |
| Component chimic | |
| IUPAC | 3-(4’-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)piperidin-2,6-dionă |
| Formula brută | C13H13N3O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| Masă molară | 259,25 g/mol |
| CAS | 191732-72-6 |
| PubChem | 216326 |
| banca de droguri | 00480 |
| Compus | |
| Clasificare | |
| ATX | L04AX04 |
| Farmacocinetica | |
| Biodisponibil | treizeci% |
| Metabolism | neclarificată |
| Jumătate de viață | 3 ore |
| Excreţie | Rinichi , (67% neschimbat) |
| Forme de dozare | |
| Capsule | |
| Alte nume | |
| Revlimid® _ | |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Lenalidomida este un reprezentant al unei noi clase de imunomodulatoare antitumorale care are un efect imunomodulator și antiangiogenic .
Din 2012, a fost inclus în lista de medicamente vitale și esențiale [1] [2] . Este inclus în standardele ruse pentru acordarea de îngrijiri medicale pacienților cu mielom și alte neoplasme maligne de celule plasmatice, precum și terapia de întreținere după transplantul de măduvă osoasă [3] [4] .
Lenalidomida (medicamentul original „Revlimid”) este un analog structural al talidomidei , care are un efect teratogen pronunțat. Se știe că utilizarea talidomidei de către femeile însărcinate provoacă tulburări severe și care pun viața în pericol ale organelor interne ale fătului. Studiile experimentale cu lenalidomidă la maimuțe au arătat rezultate similare cu cele descrise anterior pentru Talidomidă . Riscul de malformații congenitale este foarte mare dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii. Talidomida (Talidomida, interzisă în Rusia) a fost aprobată de FDA pentru tratamentul leprei, tuberculozei, SIDA și mielomului multiplu. Cu toate acestea, Organizația Mondială a Sănătății nu recomandă utilizarea talidomidei în acest scop din cauza potențialului abuz. Cu toate acestea, lenalidomida (Metiblastan), mai scumpă, care este cu câteva ordine de mărime mai scumpă decât talidomida și provoacă aceleași efecte teratogene ca și talidomida (vezi efectele secundare ) - este aprobată oficial pentru utilizare pe teritoriul Federației Ruse și chiar incluse în lista medicamentelor vitale și esențiale .
Induce proliferarea limfocitelor T și crește sinteza interleukinei-2 și interferon gamma și, de asemenea, crește activitatea citotoxică a propriilor T-killers. Inhibă proliferarea celulelor diferitelor linii de tumori hematopoietice, în principal a celor care au defecte citogenetice în cromozomul 5.
Inhibă angiogeneza prin blocarea formării microvaselor și canalelor endoteliale, precum și migrarea celulelor endoteliale într-un model in vitro de angiogeneză. În plus, lenalidomida inhibă sinteza factorului de creștere a endoteliului vascular proangiogenic. Inhibă secreția de citokine proinflamatorii incluzând TNF-alfa, interleukina-1beta, 6 și 12 din celulele mononucleare din sângele periferic stimulate cu lipozaharide; crește producția de citokină antiinflamatoare (interleukină-10) din aceste celule, ducând la inhibarea expresiei, dar nu a activității enzimatice a COX-2. În modelul de diferențiere a celulelor progenitoare eritroide, acesta a indus expresia Hb fetală (care a fost evaluată prin diferențierea celulelor stem hematopoietice CD34+).
Lenalidomida este un amestec racemic de izomeri S(-) și R(+). După administrarea orală, lenalidomida este absorbită rapid; TCmax după o singură doză - 0,625-1,5 ore.Aportul alimentar nu afectează gradul de absorbție . Farmacocinetica este liniară. Cmax și ASC cresc proporțional cu creșterea dozei. Administrarea repetată a medicamentului nu duce la acumularea acestuia .
La pacienții cu mielom multiplu , lenalidomida se absoarbe rapid, TCmax la 0,5-4 ore după administrare, atât în ziua 1, cât și în ziua a 28-a. Cmax și ASC cresc proporțional atât cu o singură doză, cât și cu administrarea repetată a medicamentului. [Expunerea] la lenalidomidă la pacienții cu mielom multiplu este mai mare decât la voluntarii sănătoși, ceea ce se explică prin raportul clearance/filtrare mai scăzut în mielomul multiplu de 300 și, respectiv, 200 ml/min. TCss - 4 zile. Comunicarea cu proteinele plasmatice la pacienții cu mielom multiplu și la voluntari sănătoși - 22,7% și, respectiv, 29,2%. Aproximativ 60% din lenalidomidă este excretată prin rinichi nemodificat. T1/2 crește odată cu creșterea dozei, de la 3 ore la o doză de 5 mg la 9 ore la o doză de 400 mg.
În cazul insuficienței renale cronice, excreția lenalidomidei încetinește proporțional cu gradul de afectare a funcției renale. Cu CC mai puțin de 50 ml / min, ASC crește cu 56%. T1 / 2 crește de la 3,5 ore (cu CC peste 50 ml / min) la 9 ore (cu CC mai mică de 50 ml / min.
Mielom multiplu (în combinație cu dexametazonă ) la pacienții care au primit cel puțin o linie de terapie și pentru tratamentul pacienților cu mielom multiplu netratat anterior, care nu sunt eligibili pentru transplant de măduvă osoasă.
Primul diagnostic MM
Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant de măduvă osoasă
Doza recomandată
Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclurilor repetate de 28 de zile. Pacienții pot continua tratamentul cu lenalidomidă și dexametazonă până când apar progresia bolii sau semnele de intoleranță.
Lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednisolon urmată de monoterapie de întreținere la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant de măduvă osoasă
Doza recomandată
Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg o dată pe zi oral, din zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile (număr total de până la 9 cicluri), iar melfalan - 0,18 mg/kg și prednisolon - 2 mg/kg oral pentru 1-21 zile.4 zile de cicluri repetate de 28 de zile. Pentru pacienții care au finalizat 9 cicluri complete sau care nu pot primi terapie combinată din cauza intoleranței, se administrează lenalidomidă 10 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile până la progresia bolii.
MM la pacienții care au primit cel puțin o linie de terapie
În interior, capsulele trebuie înghițite întregi, fără a se rupe sau mestecate, de 1 dată pe zi la aceeași oră înainte sau după mese cu apă. Doza inițială recomandată este de 25 mg în zilele 1-21 ale unui ciclu de 28 de zile.
Dexametazona în doză de 40 mg se ia 1 dată pe zi în zilele 1-4, 9-12 și 17-20 din fiecare ciclu de 28 de zile în timpul primelor 4 cicluri de terapie, iar apoi 40 mg o dată pe zi în zile. 1-4 din fiecare ciclu de 28 de zile.
În caz de neutropenie, trombocitopenie sau alte tipuri de toxicitate 3 și 4 linguri. modificarea dozei este necesară în timpul tratamentului sau când acesta este reluat: dacă numărul de trombocite este mai mic de 30 mii / μl, tratamentul este suspendat, când numărul de trombocite este restabilit la 30 mii / μl sau mai mult, tratamentul se reia la o doză de 15 mg/zi; cu fiecare scădere ulterioară a numărului de trombocite mai mică de 30 mii / μl, tratamentul este suspendat și când numărul de trombocite este restabilit la 30 mii / μl sau mai mult, tratamentul este reluat la o doză cu 5 mg mai mică decât doza anterioară ( nu utilizați doze mai mici de 5 mg/zi); când numărul de neutrofile scade sub 500/µl, tratamentul este oprit, când numărul de neutrofile revine la 500/µl sau mai mult, iar dacă neutropenia este singura manifestare a toxicității, tratamentul se reia la o doză de 25 mg/zi, când numărul de neutrofile este restabilit la 500/µl sau mai mult și dacă există alte manifestări de toxicitate, tratamentul se reia la o doză de 15 mg/zi; cu fiecare scădere ulterioară a numărului de neutrofile mai mică de 500 / μl, tratamentul este suspendat și când numărul de neutrofile este restabilit la 500 / μl sau mai mult, tratamentul se reia la o doză cu 5 mg mai mică decât doza anterioară (nu utilizați doze mai mici de 5 mg/zi). La pacienții vârstnici, nu este necesară ajustarea dozei, dar doza de medicament este selectată cu atenție, cu monitorizarea funcției renale în timpul tratamentului, deoarece probabilitatea de afectare a funcției renale și, în consecință, sensibilitatea la medicament la grupa de vârstă mai înaintată este mai mare. În cazul insuficienței renale cronice, este necesară ajustarea dozei în funcție de indicatorii CC: cu CC 50 ml / min sau mai mult - 25 mg / zi, CC 30-50 ml / min - 10 mg / zi (doza poate fi crescută la 15 mg / zi după 2 cicluri de terapie în absența unui răspuns la terapie, dar toleranța sa bună), CC mai puțin de 30 ml / min (în absența necesității de hemodializă ) - 15 mg / zi o dată la două zile, CC mai puțin de 30 ml / min (dacă este necesară hemodializă) - 15 mg / zi de 3 ori pe săptămână după fiecare ședință de hemodializă.
La utilizarea lenalidomidă/dexametazonă, cele mai frecvent observate au fost: neutropenie (39,4%), slăbiciune musculară (27,2%), astenie (17,6%), constipație (23,5%), crampe musculare (20,1%), trombocitopenie (18,4%), anemie (17%), diaree (14,2%) și erupții cutanate (10,2%). Cele mai severe au fost tromboembolismul venos ( tromboză venoasă profundă , PE ), neutropenia 4 linguri. Neutropenia și trombocitopenia au fost în mare măsură dependente de doză, ceea ce poate fi controlat prin reducerea dozei de lenalidomidă/dexametazonă.
Frecvență: foarte des: (mai mult de 1/10); adesea (mai mult de 1/100, mai puțin de 1/10); rar (mai mult de 1/1000, mai puțin de 1/100), rar (mai mult de 1/10000, mai puțin de 1/1000) și foarte rar (mai puțin de 1/10000, inclusiv cazuri izolate).
Efectele secundare marcate cu (*) au fost semnificativ mai frecvente în cazul tratamentului cu lenalidomidă/dexametazonă.
Foarte des - neutropenie*, trombocitopenie*, anemie*; adesea - neutropenie febrilă, pancitopenie, leucopenie *, limfopenie *; rareori - granulocitopenie, anemie hemolitică, inclusiv autoimună, hemoliză , monocitopenie, leucocitoză , limfadenopatie .
Adesea - fibrilație atrială, palpitații , tromboză venoasă profundă *, scăderea tensiunii arteriale *, creșterea tensiunii arteriale, hipotensiune ortostatică, „înroșirea” sângelui pe pielea feței; rar - insuficiență cardiacă congestivă, edem pulmonar, insuficiență valvulară, flutter atrial, trigeminie, bradicardie , tahicardie , prelungire a intervalului QT pe ECG, colaps vascular, tromboză și/sau tromboflebită a venelor superficiale sau profunde ale extremităților, peteșii, hematom, sindrom postflebitic, ischemie vaselor periferice.
Adesea - amețeli, vedere încețoșată, cataractă , scăderea acuității vizuale, creșterea lacrimării; rareori - surditate, pierderea auzului, zgomot în urechi, durere sau mâncărime în urechi, orbire, ateroscleroză a vaselor retiniene, tromboză a venelor retiniene, cheratită , umflarea pleoapelor, conjunctivită, mâncărime la ochi, înroșirea ochilor, inflamație. ochii, sindromul de ochi uscat.
Adesea - sindromul Cushing ; rar - insuficiență suprarenală, hipotiroidism , hirsutism .
Foarte des - constipație, diaree, greață ; adesea - vărsături , dispepsie , dureri epigastrice, gastrită , dureri abdominale, stomatită, gură uscată, flatulență ; rar - sângerare gastrointestinală, esofagită , reflux gastroesofagian , colită, gastroduodenită, lipsă de salivație, gastroenterită , durere în esofag, disfagie , stomatită aftoasă, limbă „învelită”, amorțeală a mucoasei bucale, dureri în limbă și alte organe ale limbii cavitatea bucală, disconfort în regiunea epigastrică, sângerare a gingiilor , gingivite , proctită , hemoroizi.
Infecții și invazii: adesea - pneumonie *, infecții ale tractului respirator superior și inferior, infecții herpetice, infecții ale tractului urinar, sinuzită , candidoză și alte infecții fungice ale mucoasei bucale; rar - șoc septic, meningită, sepsis, inclusiv pe fondul neutropeniei, endocarditei subacute , bronhopneumoniei , pneumoniei pneumocystis, pneumoniei atipice, leziunilor virale (zondrila) a nervului optic, leziuni fungice ale picioarelor, bursită , otita medie , pustularita , bacteriemie (Enterobacter spp.), erizipel, candidoză genitală, esofag, prostatită , inflamație a țesutului subcutanat, bursită, sinuzită , furunculoză, leziuni virale ale zonei anale.
Foarte des - creșterea sau scăderea greutății corporale; adesea - anorexie , deshidratare, retenție de lichide; rareori - acidoză metabolică, diabet zaharat sau progresia acestuia, cașexie , gută , creșterea apetitului.
Foarte des - crampe musculare *, slăbiciune musculară; adesea - miopatie (inclusiv steroizi), mialgie , artralgie , dureri la extremități, dureri de spate, dureri osoase, dureri în piept; rar - osteonecroză, atrofie musculară, spasme musculare, amiotrofie, umflarea articulațiilor, „rigiditatea” articulațiilor, crampe nocturne, deformarea degetului mare de la picior.
Adesea - accident vascular cerebral , pierderea conștienței, neuropatie periferică (inclusiv senzorială), amețeli, perversiune a gustului, pierderea sensibilității gustative, parestezie, dureri de cap, tremor *, hipestezie *, somnolență, pierderea memoriei; rareori - hemoragii intracraniene, tromboză sinus-venoasă, accident vascular cerebral trombotic, ischemie cerebrală, accident cerebrovascular tranzitoriu, leucoencefalopatie, convulsii vasovagale, neurotoxicitate, neuropatie motorie periferică, disestezie, afonie, disfonie, tulburări de concentrare, ataxie , divergențe musculare involuntare, divergențe posturale, , diskinezie, hiperestezie, disfuncții motorii, sindrom miastenic, parestezii ale mucoasei bucale, hiperactivitate psihomotorie, pierderea mirosului.
Foarte des - insomnie ; adesea - pierderea orientării, halucinații , depresie , agresivitate , agitație, nervozitate, iritabilitate, labilitate emoțională; rar - psihoză, delir, modificări ale stării psihice, exacerbare a depresiei, tulburări de somn, vise vii, stare depresivă, labilitate afectivă, apatie, scăderea libidoului, terori nocturne, modificări de personalitate, atacuri de panică, anxietate.
Adesea - insuficiență renală, disfuncție erectilă , ginecomastie , metroragie , durere la mamelon; rar - insuficiență renală acută, urinare crescută, necroză tubulară renală, cistita, hematurie, retenție urinară, disurie, sindrom Fanconi dobândit, incontinență urinară, poliurie , nicturie.
Adesea - embolie pulmonară, dificultăți de respirație * (inclusiv în timpul efortului fizic), tuse, bronșită , răgușeală, sughiț, faringită , rinofaringită; rar - bronhopneumopatie, astm bronșic, durere pleurală, detresă respiratorie, congestie nazală, congestie nazală și durere în ele, secreții crescute din faringe, laringită , rinoree, o senzație de „uscăciune” în gât.
Foarte des - erupție cutanată *; adesea - edem facial, piele uscată, mâncărimi ale pielii*, eritem , foliculită , hiperpigmentare a pielii, exantem, transpirație crescută, transpirații nocturne, alopecie ; rareori - eritem nodos, erupție cutanată (inclusiv eritematos și mâncărime), pigmentare a buzelor, eczemă , eritrodermie, crăpături superficiale ale pielii, hipercheratoză, exacerbare a acneei, escare, rozacee, dermatită seboreică, prurigo, arsuri ale pielii, descuamări ale pielii, peteșii, fotografii. , depigmentarea pielii.
Adesea - hiperglicemie, hipokaliemie, hipocalcemie; rar - hiperuricemie, hiperfosfatemie, hipoalbuminemie, hiponatremie, hipomagnezemie, hipofosfatemie, prelungirea timpului de protrombină, creșterea MHO, prelungirea APTT, scăderea ureei serice, creșterea activității fosfatazei alcaline, LDH, ALT, CRP, creșterea concentrației de uree și creatinine , creșterea sau scăderea activității TSH, CMV pozitiv, hipogammaglobulinemie dobândită, anomalii cromozomiale.
Foarte des - slăbiciune *, astenie *, edem periferic; adesea - febră, frisoane, inflamație a mucoaselor, somnolență, stare de rău; rar - febră, durere în piept, senzație de „congestie” în piept, mers instabil, sete, sindrom asemănător gripei, scăderea performanței, vindecarea mai lentă a rănilor; dezvoltarea bazaliomului , glioblastomului multiform. Pentru majoritatea efectelor secundare, nu a existat nicio diferență de incidență între terapia cu lenalidomidă/dexametazonă sau placebo/dexametazonă.
Hipersensibilitate la lenalidomidă, sarcină , alăptare, potențial fertil păstrat, cu excepția cazurilor în care este posibilă îndeplinirea tuturor condițiilor necesare pentru programul contraceptiv, incapacitatea sau incapacitatea pacientului de a respecta măsurile contraceptive necesare, copii sub 18 ani de varsta. Pentru DF care conțin lactoză (opțional): intoleranță ereditară la lactoză, deficit de lactază, malabsorbție la glucoză-galactoză.
Tratamentul trebuie efectuat sub supravegherea unui hematolog sau chimioterapeut.
Lenalidomida este un analog structural al talidomidei , care are un efect teratogen pronunțat (tulburări severe și care pun viața în pericol ale organelor interne ale fătului cu o frecvență de până la 30%). Studiile asupra lenalidomidei la animale au arătat rezultate similare cu cele descrise anterior pentru talidomidă. Când se utilizează lenalidomidă în timpul sarcinii, riscul de malformații congenitale este foarte mare.
Respectarea strictă a tuturor cerințelor din „Programul de protecție a sarcinii”, care este atașat medicamentului, ar trebui să se aplice atât femeilor, cât și bărbaților.
O femeie aflată la vârsta fertilă în timpul tratamentului trebuie să utilizeze metode de contracepție sigure timp de 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului, în timpul terapiei și în decurs de 4 săptămâni după terminarea tratamentului, chiar și în cazul întreruperii tratamentului și, de asemenea, să efectueze un test de sarcină (sensibilitate). de cel puţin 25 mUI/ml) la fiecare 4 săptămâni.
Nu există date privind pătrunderea lenalidomidei în lichidul seminal , prin urmare, bărbații care iau lenalidomidă trebuie să folosească prezervative pe toată durata tratamentului și timp de 1 săptămână după întreruperea sau întreruperea tratamentului dacă au contact sexual cu femei însărcinate sau femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc metode de contracepție sigure.
Metodele de contracepție foarte eficiente includ: implanturi hormonale s/c , DIU cu levonorgestrel, forme de depozit de medroxiprogesteron, ligatura trompelor, vasectomia partenerului (confirmată prin 2 teste negative ale lichidului seminal), contraceptive care conțin progestogen care inhibă ovulația (de exemplu, desogestrel). ).
Utilizarea contraceptivelor orale combinate nu este indicată la pacienții cu mielom multiplu din cauza riscului crescut de complicații tromboembolice în timpul tratamentului cu lenalidomide și dexametazonă, care persistă timp de 4-6 săptămâni după întreruperea contraceptivelor orale . Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă datorită utilizării simultane a dexametazonei . Pe fondul neutropeniei, atunci când se utilizează implanturi hormonale s/c sau DIU care secretă levonorgestrel
ca contraceptiv , este necesar să se prescrie antibiotice profilactice din cauza riscului crescut de complicații infecțioase la momentul instalării acestora.
Utilizarea steriletelor care eliberează Cu2+ nu este recomandată din cauza riscului ridicat de complicații infecțioase la momentul implantării și a creșterii pierderilor de sânge în timpul menstruației , ceea ce poate crește severitatea neutropeniei sau trombocitopeniei.
Pe fondul terapiei combinate cu lenalidomidă și dexametazonă, există o creștere a incidenței trombozei venoase profunde și a PE la pacienții cu mielom multiplu. Factorii de risc sunt antecedente de complicații tromboembolice, terapia concomitentă cu eritropoietină, terapia de substituție hormonală. Hb peste 13 g% la pacienții cu mielom multiplu care primesc tratament cu lenalidomidă și dexametazonă sugerează întreruperea tratamentului cu eritropoietină . Pacienții trebuie avertizați să solicite imediat asistență medicală dacă apar simptome precum dificultăți de respirație, dureri în piept, umflarea membrului superior sau inferior. Pentru prevenirea tromboembolismului venos, în special la pacienții cu factori de risc suplimentari, se recomandă utilizarea heparinei cu greutate moleculară mică sau a warfarinei . Decizia de a utiliza terapia anticoagulantă trebuie luată după o evaluare atentă a factorilor de risc individuali.
Pe fondul utilizării lenalidomidei / dexametazonei, riscul de a dezvolta neutropenie 4 linguri este crescut. Pacienții trebuie informați cu privire la necesitatea de a informa cu promptitudine medicul curant despre orice creștere a temperaturii peste 38 de grade. C. În cazul neutropeniei severe, este indicat să se utilizeze factori de creștere care stimulează coloniile.
Pe fondul utilizării lenalidomidei / dexametazonei, riscul de a dezvolta trombocitopenie 3 și 4 linguri este crescut. Se recomandă monitorizarea atentă (atât de către medic, cât și de către pacient) a simptomelor de sângerare, inclusiv peteșii și hemoptizie.
În primele 2 luni de tratament săptămânal, și apoi lunar, se recomandă efectuarea unui test de sânge detaliat , inclusiv determinarea formulei de sânge, a numărului de leucocite, trombocite, Hb, hematocrit.
Cu insuficiență renală cronică concomitentă, este necesar să se monitorizeze cu atenție starea funcției renale și doza de medicament.
În timpul tratamentului, este necesară monitorizarea regulată a funcției tiroidiene din cauza riscului de apariție a hipotiroidismului . Riscul unui efect neurotoxic al lenalidomidei în cazul utilizării pe termen lung
nu poate fi exclus , având în vedere similitudinea sa structurală cu talidomida, care este cunoscută pentru efectul său neurotoxic pronunțat.
Datorită activității antitumorale pronunțate a lenalidomidei, dezvoltarea sindromului de liză tumorală este posibilă, mai ales în prezența unei mase tumorale semnificative.
Unele reacții adverse, cum ar fi amețelile, slăbiciunea , somnolența și vederea încețoșată, pot afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule și de a efectua activități potențial periculoase care necesită o concentrare crescută și o viteză psihomotorie . În acest sens, atunci când conduceți vehicule și lucrați cu mecanisme, trebuie acordată o atenție deosebită.
Crește concentrația plasmatică a digoxinei (Cmax digoxină - 114%, ASC - 108%), prin urmare, în timpul tratamentului cu lenalidomidă, se recomandă determinarea concentrației de digoxină.
| Imunosupresoare - cod ATC L04 | |
|---|---|
| Imunosupresoare selective |
|
| Inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α). | |
| Inhibitori de interleukine |
|
| Inhibitori ai calcirinei | |
| Alte imunosupresoare | |