Nucleol

Nucleolul  este un subcompartiment intranuclear nonmembranar [1] inerent tuturor organismelor eucariote fără excepție. Este un complex de proteine ​​și ribonucleoproteine ​​care se formează în jurul secțiunilor de ADN care conțin gene ARNr - organizatori  nucleolari . Funcția principală a nucleolului este formarea subunităților ribozomale .

În nucleol, există trei componente structurale principale care corespund diferitelor etape ale biogenezei ribozomului : centrul fibrilar (FC), componenta fibrilară densă (DFC) și componenta granulară (GC). La începutul mitozei , nucleolii sunt dezasamblați, iar la sfârșitul mitozei sunt asamblați din nou. În prezent, există date despre participarea nucleolilor la procese care nu sunt legate de biogeneza ribozomului, de exemplu, într-un răspuns la stres, asamblarea particulelor de recunoaștere a semnalului ; în plus, nucleolul interacționează cu mulți virusuri. Nucleolul este implicat în dezvoltarea multor boli umane, inclusiv cancerul și posibil bolile neurodegenerative și autoimune .

Istoria studiului

Nucleolii au fost descoperiți pentru prima dată de naturalistul italian Felice Fontana în 1774. Primele descrieri de încredere ale nucleolului au fost făcute independent de Rudolf Wagner (1835) și Gabriel Gustav Valentin (1836 și 1839). În 1898, Thomas Montgomery a o monografie monumentală despre nucleol. Opera sa conținea 346 de desene scrise de mână cu nuclee și nucleoli din diverse obiecte biologice. În anii 1930, mai mulți cercetători ( S. G. Navashin , Emil Heitz , Barbara McClintock ) au arătat că nucleolii apar în regiuni speciale ale cromozomilor numite organizatori nucleolari [2] . În anii 1940, ARN-ul a fost descoperit în nucleoli, ceea ce a explicat afinitatea nucleolului pentru coloranții alcalini datorită naturii acide a ARN -ului [3] .

Multă vreme, funcțiile nucleolului nu au fost clare; Până în anii 1950, se credea că substanța nucleolului este un fel de rezervă care se folosește și se pierde în timpul diviziunii celulare [4] . În anii 1960, au fost publicate rezultatele unei serii de experimente seminale care arătau că nucleolul este locul biogenezei ribozomilor. În 1969, Oscar Miller și Barbara Beatty au vizualizat pentru prima dată genele ribozomale care funcționează folosind un microscop electronic [5] [6] . În anii următori, direcțiile principale în studiul nucleolilor au fost studiul structurii lor, procesul de asamblare a ribozomilor și determinarea diferitelor componente structurale ale ribozomilor. La începutul secolului, au început să apară date despre noi funcții ale nucleolului, în nici un fel legate de biogeneza ribozomilor [7] .

Structura

Nucleolul este cea mai proeminentă structură nucleară vizibilă găsită în toate organismele eucariote . Multă vreme s-a crezut că singurul organism lipsit de nucleoli este Diplomonad Giardia lamblia , dar recent a fost descris și un nucleol foarte mic [8] . Nucleolul este cea mai densă structură a unei celule eucariote. Densitatea nucleolului se datorează conținutului ridicat de proteine ​​(până la 70-80% greutate uscată). Pe lângă proteine, nucleolul conține 5–14% ARN și 2–12% ADN [4] [9] .

Microscopia electronică a evidențiat trei componente structurale în acest organel non-membranar corespunzătoare diferitelor etape ale biogenezei ribozomului: centrul fibrilar (FC), componenta fibrilă densă (DFC) și componenta granulară (GC). Centrii fibrilari sunt formați din fibrile de aproximativ 5 nm în diametru ; sunt parțial înconjurate de fibrile dens împachetate formând o componentă fibrilă densă. Componenta granulară este formată din granule cu diametrul de 15-20 nm. În nucleele fibroblastelor umane , componenta fibrilară densă reprezintă 15% din volumul nucleolului, iar componenta granulară reprezintă 75%. În nucleolii plantelor superioare , proporția de PFC este mult mai mare. În nucleolii drojdiei Saccharomyces cerevisiae se găsesc doar PFC și HA. S-a sugerat că evoluția PC, PFC și HA a început cu un sistem din două părți în care componentele PC și PFC au fost amestecate [10] .

La drojdia S. cerevisiae , nucleolul face contact extins cu învelișul nuclear . La eucariotele superioare, nucleolii sunt localizați pe sau în apropierea anvelopei nucleare. În celulele HeLa , invaginările membranei nucleare formează mai multe canale nucleolare care contactează direct nucleolul situat în centrul nucleului. Funcțiile acestor canale sunt necunoscute. Nucleolii interacționează, de asemenea, cu lamina nucleară , iar laminele sunt implicate în organizarea cromatinei. Lamina B1 s-a dovedit că menține plasticitatea nucleolară funcțională și este implicată în reorganizarea structurală a nucleului și a nucleolilor după mitoză [11] .

Cromatina se găsește în mai multe zone ale nucleolului. Cromatina condensată este situată la periferia nucleolului, precum și în componenta granulară, în timp ce cromatina necondensată este localizată în componenta fibrilă densă și centrii fibrilari. Se presupune că filamentele de ADN găsite în centrii fibrilari corespund ADNr (organizatori nucleolari) [12] . Nucleolul inserează proteine ​​specifice (cum ar fi antigenul sclerodermic Nop90 în regiunea organizatorilor nucleolari) în cromatina la granița nucleolară pentru a se separa de restul nucleului, astfel încât nucleolul este adesea înconjurat de heterocromatină [13] . S-a descoperit că plantele au domenii cromatine asociate nucleolului (NAD )  [ 14] [15] [16] .

La periferia nucleolului se află compartimentul perinucleolar  , o structură dinamică care conține un număr mare de proteine ​​de legare a ARN , precum și ARN polimeraza III [17] .

Fiecare nucleol este format în jurul unor secvențe speciale de ADN - organizatori nucleolari. Organizatorii nucleolari sunt gene ADNr asamblate în rânduri de repetări în tandem și separate prin distanțiere . Organizatorii nucleolari și PC-urile constau din fibrile dens asociate cu grosimea de 6 până la 10 nm, ambele conțin ARN polimerază I și se caracterizează printr-o caracteristică unică - capacitatea de a colora cu săruri de argint (argirofilie) [18] . Într-un microscop electronic, genele ARNr sunt văzute ca formând structuri de tip heringbone, în care firele curbate laterale sunt transcrieri pre-rARN, iar granulele care se află în ramură sunt molecule de ARN polimerază I [19] .

La om, aproximativ 400 de copii ale unităților repetate de ARNr de 43 kb (kilobaze) sunt localizate pe toți cromozomii acrocentrici (cromozomii 13 , 14 , 15 , 21 și 22 ). Cu toate acestea, nu tot ADN-ul nucleolar este reprezentat de organizatori nucleolari: de exemplu, plantele conțin și pseudogene care nu codifică secvențe repetate , gene ARNt și gene transcrise de ARN polimeraza II [15] .

Centri fibrilari

Centrii fibrilari sunt caracterizați prin prezența ADNr (organizatori nucleolari), a subunităților ARN polimerazei I , ADN topoizomerazei I și a factorului de transcripție UBTF . În esență, centrii fibrilari sunt repetări în tandem dens împachetate de ADNr inactiv și distanțieri intergenici. În multe tipuri de celule, doar unele gene ADNr sunt active din punct de vedere transcripțional, în ciuda faptului că restul sunt localizate și în nucleol [20] . Transcrierea ADNr-ului nu are loc în interior, ci la periferia PC-ului. În nucleolii celulelor de linii diferite se găsește un număr divers de PC-uri de dimensiuni diferite, iar numărul de centri fibrilari este invers legat de dimensiunea acestora. Nucleolii limfocitelor umane diferențiate conțin un singur centru fibrilar. Dacă ciclul celular este activat într-un limfocit , atunci începe formarea ribozomilor în el și singurul centru fibrilar se rezolvă, deoarece începe transcrierea genelor ADNr conținute în acesta și se formează o componentă fibrilar dens. Astfel, centrii fibrilari conțin componente inactive ale mașinii de transcripție ADNr [21] .

Componenta fibrilara densa

Componenta fibrilară densă este formată din fibrile cu densitate electronică mai mică decât centrii fibrilari [22] . Componenta fibrilară densă conține transcripte de ARNr nou sintetizate (pre-ARNr 45S [23] ); în plus, în ea au loc etapele incipiente ale procesării ARNr . Aici sunt localizate proteinele implicate în etapele incipiente ale procesării ARNr, cum ar fi fibrilarina și Nopp140, precum și complexele ribonucleoproteice care conțin ARN nucleolar mic (snoRNA [24] din engleza  small nucleolar ). Fibrilarina, care funcționează ca o metiltransferază , servește ca un bun marker pentru PFC [25] .

Componentă granulară

Componenta granulară este de obicei situată la periferia nucleolului, deși în unele cazuri componentele fibrilare și granulare sunt distribuite uniform în nucleol. În acest din urmă caz, componentele fibrilare-granulare formează adesea structuri filamentoase - nucleoloneme sau filamente nucleolare de aproximativ 100-200 nm grosime și care se disting chiar și cu un microscop cu lumină (cu contrast special). În nucleoloneme, pe lângă granulele cu grosimea de 15 nm, există multe fibrile subțiri care pot forma aglomerări [26] . Granulele care formează componenta granulară corespund cel mai probabil subunităților ribozomale imature 60S. În nucleolii compacti, granulele sunt dens împachetate, în timp ce în nucleolii ramificați formează o rețea. În HA, are loc procesarea ARNr 5.8S și 28S , precum și asamblarea subunităților ribozomale mari (60S). Proteine ​​precum nucleofosmina , Bop1 , Nop52, RRP1B , nucleostemin și subunitatea PM-Scl 100 a complexului exozom pot servi drept markeri GA [27]

Numărul și dimensiunea nucleolilor

Numărul de nucleoli din nucleul celular este determinat de stadiul său de dezvoltare sau diferențiere , iar mărimea acestora depinde de nivelul sintezei ribozomilor . În acest caz, numărul maxim de nucleoli dintr-o celulă este determinat de numărul de organizatori nucleolari, în plus, există întotdeauna mai mulți nucleoli în nucleele poliploide mari. Astfel, broasca cu gheare are doi cromozomi purtători de organizatori nucleolari și, în consecință, de obicei 1-2 nucleoli [28] .

În divizarea celulelor , care sintetizează activ ribozomi, dimensiunea nucleolilor variază de la 0,5 la 7 microni în diametru. Majoritatea celulelor canceroase au un nucleol mai mare decât celulele normale în țesutul și organul din care provin. În cazul celulelor agresive de cancer de sân , există o creștere a dimensiunii nucleolului cu 30% pe măsură ce se dezvoltă tumora. În celulele diferențiate, formarea ribozomilor scade sau se oprește cu totul (de exemplu, în eritrocite și limfocite ), iar dimensiunea nucleolilor lor scade la 0,1-0,3 microni [9] .

Nucleoli ai eucariotelor inferioare

Nucleolii eucariotelor inferioare diferă ca structură de nucleolii de mamifere bine studiati . De exemplu, în nucleolii mucegaiului slime , Dictyostelium , nu există subcompartimente distinse, iar nucleolul este asociat cu membrana nucleară interioară. Asamblarea ribozomilor poate avea loc în întregul nucleol. ADNr-ul nu este situat în centrul nucleolului, ca în majoritatea celorlalte organisme, ci de-a lungul periferiei. În plus, ADNr-ul din acest organism nu este localizat pe cromozomi, ci constituie un fragment de ADN extracromozomial palindromic liniar, din care 20% codifică ARNr [29] . Aranjamentul extracromozomial al genelor ARNr este, de asemenea, caracteristic pentru eucariote atât de scăzute precum Tetrahymena pyriformis ciliate și drojdia [30] . În parazitul unicelular Leishmania major , genele ARNr 5S nu se aliniază în rânduri în tandem, ca în alte eucariote; în schimb, doar 11 copii ale acestei gene sunt împrăștiate printre diverse alte gene transcrise de ARN polimeraza III [31] . La mucegaiul Aspergillus , nucleolul este în contact cu membrana nucleară, ca la drojdie, dar are o formă convexă, ca la Dictyostelium [32] . La crustaceul Daphnia , nucleolul este rotund și este situat lângă membrana nucleară, dar nu intră în contact cu aceasta. La ciuperca Neurospora , structura nucleolului este similară cu cea a Daphniei [33] .

Tipuri de structură

Severitatea HA și PFC, precum și alte caracteristici structurale, fac posibilă distingerea mai multor tipuri structurale de nucleoli: reticulari (nucleolonemici), compacti, inelari, reziduali (de repaus) și segregați [34] .

Nucleolii de tip reticular sunt inerenți în majoritatea celulelor, atât animale, cât și vegetale. Astfel de nucleoli au o structură nucleolonemică, PFC și HA sunt bine dezvoltate, dar adesea FC sunt slab exprimate din cauza transcripției active [34] .

Tipul compact al nucleolului diferă de tipul reticular printr-o structură nucleolonemală mai puțin pronunțată și o frecvență mai mare de apariție a FC. Nucleolii compacti se găsesc în celulele care se divid activ, cum ar fi celulele meristeme ale plantelor și celulele de cultură de țesut . Aparent, tipurile compacte și reticulare pot trece unul în celălalt [34] .

Tipul în formă de inel se găsește în celulele animale. Nucleolii de acest tip într-un microscop cu lumină arată ca un inel cu o zonă centrală optic luminoasă, care este un centru firilar, înconjurat de fibrile și granule. Nucleoli inelari tipici se găsesc în celulele cu un nivel scăzut de transcripție, cum ar fi limfocitele și endoteliocitele [35] .

Nucleolii reziduali sunt inerenți celulelor care și-au pierdut complet capacitatea de a sintetiza ARNr: normoblaste , enterocite diferențiate , celule din stratul spinos al epiteliului pielii și altele. Adesea, ele sunt dificil de distins la microscopul luminos din cauza dimensiunilor mici și a împrejurimilor cu cromatina condensată. Uneori se pot activa și ia o formă activă reticulară sau compactă [36] .

Tipul segregat de nucleoli apare în celulele în care sinteza ARNr este oprită sub acțiunea antibioticelor , de exemplu, actinomicina D și amfotericina și alte substanțe chimice, sau sinteza ADN-ului și proteinelor este deteriorată sub acțiunea mitomicinei , puromicinei și a multor agenți cancerigeni . Diferitele componente ale nucleolului devin izolate unele de altele, dar volumul nucleolului scade progresiv [36] .

Asamblare și demontare

În timpul ciclului celular, dezasamblarea nucleolilor are loc în profază , iar asamblarea lor începe în telofază . Complexele de proteine ​​și ribonucleoproteinele rămase din nucleolii dezasamblați în profază sunt folosite pentru a asambla nucleolii în celulele fiice [37] .

Dezasamblarea nucleolilor începe în profaza timpurie, iar etapa sa finală este oprirea transcripției ADNr. Chiar mai devreme, înainte de oprirea ARN polimerazei I și distrugerea învelișului nuclear, nucleolul părăsește proteinele de procesare a ARN și snoRNP [24] și se fixează pe suprafața cromozomilor, reținut printr-o metodă necunoscută. Complexul de kinazei 1 dependente de ciclină [ și ciclină B [38] pare să joace un rol cheie în reglarea dezasamblarii nucleolului .  

Asamblarea nucleolului începe cu activarea transcripției în zona organizatorilor nucleolari. Cu toate acestea, doar activarea transcripției nu este suficientă; Asamblarea nucleolului depinde, de asemenea, de procesarea proteinelor și a snoRNPs. În telofază, ei se adună lângă cromozomi, formând grupuri punctate cunoscute sub numele de corpuri prenucleolare. În timpul fazei G1 a ciclului celular are loc o mișcare reglată a proteinelor de la corpurile prenucleolare la organizatorii nucleolari, datorită căreia are loc o asamblare treptată a compartimentelor nucleolare: centrii fibrilari, componenta fibrilară densă și componenta granulară [39] .

S-a demonstrat că transcrierile ARN polimerazei II care conțin Alu , numite AluARN [40] , sunt regulatori importanți ai ansamblului nucleolar ca răspuns la stimulii celulari și în timpul ciclului celular .

În unele grupuri de eucariote inferioare, comportamentul nucleolilor în timpul mitozei diferă de cel descris mai sus; în special, la euglenoide și hemimastigide , poate persista pe tot parcursul mitozei [41] .

Proteinele nucleolului

Dezvoltarea metodelor de izolare a nucleolilor a extins lista de proteine ​​nucleolare cunoscute de la 100 la 6000. Analiza proteomică a identificat peste 200 de proteine ​​vegetale și peste 6000 de proteine ​​umane co-excretate cu nucleoli. S-a demonstrat că aproximativ 90% din proteinele nucleolare din drojdia în devenire au omologi printre proteinele nucleolare umane. Astfel, proteomul nucleolului a rămas foarte conservat de-a lungul evoluției . Proteinele nucleolare sunt clasificate în grupe funcționale, doar 30% dintre proteinele nucleolare sunt asociate cu formarea subunităților ribozomale [42] .

Semnalul de localizare nucleolară ( NoLS ) a fost arătat pentru un număr de proteine ​​nucleolare permanente .  Cu toate acestea, multe proteine ​​rezidente în nucleol nu au un semnal de localizare nucleolar [43] . Se presupune că semnalul de localizare nucleolar este necesar pentru a reține proteina în nucleol, mai degrabă decât pentru a o elibera [44] . Unele surse menționează semnalele de retenție în nucleol ( în engleză. Nucleolar retention signal, NoRS ), deși nu a fost evidențiată nicio diferență între NoLS și NoRS [45] . Se presupune că multe proteine ​​nucleolare se mișcă în mod constant în jurul nucleului și pot să intre în nucleol și să părăsească acesta. Totuși, mișcarea lor în nucleol este încetinită, posibil din cauza numeroaselor interacțiuni cu alte proteine ​​nucleolare, precum și cu țintele acestora; datorită efectului de încetinire a mișcării, astfel de proteine ​​sunt cele mai numeroase în nucleol. Acizii nucleici nucleolari recrutează proteine ​​structurale care recrutează alte molecule nucleolare . Aceste proteine ​​nucleolare de recrutare includ UBTF , fibrilarina , nucleolina si nucleofosmina . Tulburările în gena UBTF determină formarea de nucleoli defecte [46] . Unele proteine ​​sunt recrutate în nucleol numai în anumite circumstanțe, cum ar fi deteriorarea ADN-ului, stresul celular și mitoza [47] .  

Multe proteine ​​caracteristice nucleolului sunt localizate și într-un alt corp nuclear , cunoscut sub numele de corp Cajal , așa că pare să existe o relație strânsă între aceste corpuri [48] [49] . S-a demonstrat că o legătură fizică deosebit de strânsă între corpii Cajal și nucleoli se observă în condiții de suprimare a transcripției [50] . S-a demonstrat participarea corpurilor Cajal la formarea nucleolilor în timpul dezvoltării ovocitelor de șoarece [51] .

Funcții

Funcția cheie a nucleolului este formarea subunităților de ribozom în celulele eucariote [20] . Cu toate acestea, multe proteine ​​nucleolare îndeplinesc funcții complet diferite, de exemplu, ele sunt implicate în răspunsul la stresul celular [52] și interacționează cu proteinele virale [53] . Nucleolul asamblează și particulele de recunoaștere a semnalului [54] .

Formarea ribozomilor

Formarea ribozomilor începe cu transcrierea genelor ADNr de către ARN polimeraza I. Sinteza ARNr este cea care determină capacitatea celulei de a crește și de a prolifera , iar aproape toate căile celulare care le afectează reglează direct sinteza de ARNr. La mamifere, grupurile de gene ARNr sunt unități repetate de distanțiere intergenice lungi de aproximativ 30 kb și regiuni de codificare pre-ARNr de aproximativ 14 kb lungime. La vertebratele superioare , gena ARNr codifică un precursor transcript, care este modificat co- sau post-transcripțional cu participarea ARN-urilor nucleolare mici, astfel încât în ​​cele din urmă se formează o moleculă de ARNr 18 S, 5,8 S și 28 S, care alcătuiesc ribozomii „cadru” [55] . Inițierea transcripției mediate de ARN polimeraza I necesită un număr de factori de transcripție specifici, cum ar fi UBTF și un factor de selectivitate promotor , denumit SL1 la om și TIF-IB la șoareci. UBTF este o proteină numeroasă de legare a ADN-ului nucleolar care activează transcripția prin ARN polimeraza I și servește ca marker al centrilor fibrilari [56] .

Pe măsură ce prima moleculă de ARN polimerază trece printr-o unitate de transcripție a genelor ARNr, următoarea ARN polimerază se află pe locul liber și sintetizează ARN nou. Produsul final este pre-ARNr 45S. Pe măsură ce pre-ARNr este sintetizat, este învelit în proteine ​​ribozomale care intră în nucleu din citoplasmă . Produsele de transcripție ARNr formează zona PFC din jurul PC-ului. După separarea ARNr-ului 45S, acesta este scindat în molecule mai mici care dau naștere la subunitățile ribozomale 40S și 60S. Subunitățile mici sunt sintetizate în nucleol în aproximativ 30 de minute, în timp ce sinteza subunităților mari durează aproximativ o oră. Subunitatea imatură 60S se unește în nucleol cu ​​o a treia moleculă de ARNr (în afară de 28S și 5.8S), ARNr-ul 5S. Subunitățile nou formate ies din nucleu în citoplasmă prin porii nucleari. Ribozomul 80S complet se formează după ce subunitatea mică se leagă de ARNm și apoi de subunitatea mare [57] .

Alungirea transcripțională mediată de ARN polimeraza I este facilitată de proteinele de remodelare a cromatinei, cum ar fi nucleofosmina (B23), nucleolina și FACT . Mecanismele de terminare a transcripției de către ARN polimeraza I au rămas conservate de-a lungul evoluției. Elementele terminatoare sunt recunoscute de proteinele care leagă ADN-ul; în același timp, ei recunosc secvențe specifice care se contractă cu ARN polimeraza I și încep terminarea transcripției. La șoareci, 10 elemente terminatoare numite cutii Sal sunt grupate în câteva sute de perechi de baze în aval de regiunea de codificare a pre-ARNr și flancate de tracturi lungi de pirimidină . Un element terminator similar, desemnat T0 , este situat direct în amonte de promotorul ADNr. S-a demonstrat că proteina nucleolară TTF-I se leagă de cutiile Sal și oprește alungirea ARN polimerazei I [58] . T 0 este un element promotor necesar [59] . De asemenea, s-a demonstrat că transcripția efectuată de ARN polimeraza I este facilitată de formele nucleare ale actinei și miozinei [60] . În plus, se află sub reglarea diverșilor factori de creștere [61] , și se poate modifica și în funcție de condițiile în care se află celula, cum ar fi aprovizionarea cu nutrienți [62] . Este reglat de diverse oncogene și gene supresoare tumorale [63] . Proteinele nucleolare pot lua parte la reglarea transcripției în nucleol prin interacțiunea cu topoizomerazele (de exemplu, proteina nucleolară BLM interacționează cu topoizomeraza I) [64] .

Nucleolul conține multe ARN-uri necodificatoare numite ARN-uri nucleolare mici (snoARN). Ele sunt împărțite în mai multe clase în funcție de prezența anumitor motive conservate , iar cele mai numeroase sunt cele două clase care conțin motivele cutie H/ACA și, respectiv, cutie C/D. snoRNA-urile se leagă de o varietate de proteine ​​și formează mici ribonucleoproteine ​​nucleolare (snoRNPs), care joacă un rol important în procesarea și maturarea ARNr [65] [66] . Majoritatea snoRNP-urilor catalizează modificările nucleotidelor , dar unele snoRNP-uri sunt implicate în scindarea transcriptului precursor (pre-ARNr) [67] . snoRNP-urile sunt livrate în nucleol de către însoțitori specializati cunoscuți sub numele de Nopp140 și melasă [68] .

Formarea ribozomilor este unul dintre cele mai intense procese energetice din celula eucariotă și este puternic asociată cu ciclul celular și cu proliferarea celulară. S-a demonstrat că activarea formării ribozomilor determină creșterea și diviziunea celulară rapidă. Mulți factori proteici care reglează formarea ribozomilor sunt, de asemenea, implicați direct în unele etape ale ciclului celular atât la drojdii, cât și la mamifere. Mecanismele care controlează biogeneza ribozomului funcționează și în timpul fazei G1 a ciclului celular și comunică cu proteinele care fac tranziția de la faza G1 la faza S , ca urmare, celula se poate diviza sau nu, în funcție de intensitatea procesul de formare a ribozomilor [69] .

Răspuns la stres

S- a demonstrat că nucleolul joacă un rol cheie în reglarea buclei p53 -Mdm2. p53 și Mdm2  sunt în principal proteine ​​nucleoplasmatice , p53 fiind cea mai importantă proteină responsabilă pentru răspunsul celulei la stres (deteriorarea ADN-ului, activarea oncogenei , tulburări ale ribozomului), în timp ce Mdm2 servește ca regulator negativ al acesteia. Proteina supresoare tumorală ARF  este o proteină nucleolară care suprimă activitatea Mdm2, inhibând activitatea sa ca o ligază ubiquitin E3 sau izolând-o în nucleol, în urma căreia proteina p53 este stabilizată și activată. În plus, ARF este un regulator cheie al îmbătrânirii celulare [70] . O altă proteină nucleolară cunoscută sub numele de nucleofosmină (B23) este implicată în răspunsul la stresul celular. Poate izola ARF în nucleol și, în funcție de situație, B23 acționează ca o oncogenă sau o genă supresoare tumorală. În plus, nucleolina și B23 pot fi implicate în repararea ADN-ului deteriorat [71] . p53 poate induce, de asemenea, un răspuns celular sub formă de oprire a ciclului celular ca răspuns la tulburări în biogeneza ribozomilor în nucleol [72] .

Nucleolul poate fi, de asemenea, implicat în răspunsul la stres în alte moduri. De exemplu, în condiții de hipotensiune arterială , nucleolul se transformă în numeroși nucleoli mici, care, atunci când celula este transferată în condiții normale, se contopesc între ele, formând nucleoli. Interesant este că una dintre cele mai importante proteine ​​nucleolare, nucleofosmina, nu se acumulează în nucleoli, ci circulă între nucleoli și nucleoplasmă [73] .

Asamblarea particulelor de recunoaștere a semnalului

Particulele de recunoaștere a semnalului (SRP )  sunt complexe de ribonucleoproteine ​​citoplasmatice omniprezente care furnizează unii ribozomi în reticulul endoplasmatic rugos (ER) pentru o translocare co-translațională ulterioară în ER a membranei sintetizate și a proteinelor secretate. SRP recunoaște mai întâi peptida semnal a unui canal secretat sau membranar în creștere pe măsură ce iese din ribozom. Mai mult, SRP oprește temporar sinteza proteinelor și livrează ribozomul cu proteina sintetizată în partea citoplasmatică a RE, iar sinteza proteinelor ulterioare are loc simultan cu translocarea acestuia în RE [74] . Când ARN-ul marcat fluorescent , care face parte din SRP, a fost introdus în nucleul unei celule de mamifer, a ajuns foarte repede în nucleol. După ceva timp, nivelul de fluorescență din nucleol a scăzut, dar a crescut în anumite zone ale citoplasmei [75] . Localizarea ARN-ului SRP nu poate fi legată de unul dintre cele trei domenii ale nucleolului: zona de localizare a străbătut întregul nucleol [76] . S-a demonstrat că etapele finale de la sinteza ARN-ului SRP și asamblarea SRP propriu-zisă au loc în nucleol [77] .

Alte caracteristici

Cisteina protează catepsinele joacă un rol important în activitatea macrofagelor activate . În endozomi și lizozomi , aceștia joacă un rol important în formarea răspunsului imun dobândit (prelucrarea și prezentarea antigenului ), precum și răspunsul imun înnăscut (activarea receptorilor Toll-like ). Recent, s-a demonstrat că aceste cistein-proteaze și inhibitorii lor au unele funcții și în nucleu și nucleol. Astfel, la activarea macrofagelor, catepsina L și inhibitorul Spia3g sunt localizate în nucleol [78] .

S-a demonstrat că la plante unele proteine ​​nucleolare pot fi implicate în menținerea cromatinei nucleolare și a structurii telomerilor [15] .

În drojdie, ARNm -urile sunt direcționate către nucleol dacă transportul nucleocitoplasmatic, biogeneza ARNr sau procesarea ARNm au fost afectate [79] .

Activare și dezactivare

Într-o formă inactivă, când transcripția genelor ARNr este redusă, organizatorul nucleolar este reprezentat de un centru fibrilar mare. ADN-ul ribozomal în acest punct este condensat (adică pliat compact). Când începe activarea nucleolului, are loc decondensarea ADNr și începe la periferia centrului fibrilar. Ca urmare, se formează transcriptele RNP, care, la maturare, formează granule - precursori ai ribozomilor, care ocupă periferia nucleolului activat. Odată cu întărirea suplimentară a transcripției, un singur centru fibrilar se descompune într-un număr de altele mai mici, care sunt conectate între ele prin regiuni ADNr complet decompactate (adică desfășurate). Cu cât transcrierea este mai intensă, cu atât mai multe FC mici în nucleol, asociate între ele și înconjurate de PFC. Dacă activarea ADNr-ului este completă, atunci toate FC-urile sunt decondensate, iar ADNr-ul activ este în PFC. Când nucleolul este inactivat, FC-urile se formează din nou și se contopesc unele cu altele, cresc în dimensiune, iar proporția de PFC scade. Când nucleolul este complet inactivat, acesta este reprezentat de un singur FC sferic mare (până la 4–5 µm) înconjurat de un strat de cromatină condensată. Nucleolul inactivat este structural apropiat de organizatorii nucleolari ai cromozomilor mitotici . Astfel de transformări se numesc activare și respectiv dezactivare a nucleolului [80] .

Epigenetica

Deși celulele au multe copii ale genelor ADN-ului ribozomal, nu toate sunt folosite pentru a forma ARNr. S-a demonstrat că genele ADNr active și silențioase sunt caracterizate prin diferite mărci epigenetice . De exemplu, genele ADNr silențioase au metilare CpG , care este caracteristică heterocromatinei și genelor inactive din punct de vedere transcripțional, în timp ce genele active nu au acest semn. Hipometilarea ADNr a fost de asemenea observată în unele tipuri de cancer, în special cancerul pulmonar și carcinomul hepatocelular . Cu toate acestea, există, de asemenea, dovezi ale unui rol pozitiv al metilării CpG în sinteza și procesarea ARNr [81] .

S-a demonstrat că modelele de tăcere a genei ARNr cauzate de metilarea ADN-ului sunt transferate de la celula părinte la celulele fiice în timpul diviziunii celulare [82] . Tăcerea genelor ADNr poate fi asociată nu numai cu modificarea ADN-ului, ci și cu semne speciale pe histone . S-a stabilit că genele ADNr active dobândesc semne de heterocromatină ca răspuns la schimbările în starea energetică și diferențierea celulei, iar aceste mărci pot să nu fie legate de metilarea CpG [83] . Un număr de gene ADNr silențioase sunt localizate în spațiul extranucleolar și sunt adesea asociate cu heterocromatina perinucleolară (în timp ce genele ADNr active sunt localizate în interiorul nucleolului în componenta fibrilară), de exemplu, heterocromatina centromerică . Se crede că starea tăcută și starea heterocromatinică a acestor gene se datorează accesului limitat la nucleolul proteinelor de recombinare . Ele pot contribui, de asemenea, la structura nucleolului și a nucleului [84] . În cele din urmă, există dovezi că în celulele corpului feminin, nucleolul este asociat cu un cromozom X inactivat [85] .

Participarea la embriogeneză

Ovocitele mature de mamifere, precum și blastomerele din stadiile foarte incipiente ale clivajului embrionului de mamifer, conțin nucleoli atipici inactivi, care sunt semnificativ diferiți de nucleolii celulelor mature și conțin doar o componentă fibrilă densă [86] . Aceștia sunt numiți corpi precursori de nucleol (NPB ) și se  crede că servesc drept locuri de depozitare pentru molecule din care, pe măsură ce embrionul se dezvoltă, materialul este preluat pentru a asambla nucleoli activi tipici. Numărul și distribuția corpurilor de incluziune în pronucleii embrionari umani pot servi ca un simplu indicator non-invaziv al dezvoltării embrionare în continuare [87] . Când ovocitele intră în meioză, componenta fibrilară densă a nucleolilor se dezintegrează și intră în citoplasmă, iar nucleolul devine invizibil până la fertilizare și formarea pronucleilor [86] .

În 2003 sa demonstrat că corpurile progenitoare pot fi îndepărtate prin tehnici microchirurgicale dintr-un ovocit de porc complet matur . Această metodă de îndepărtare a nucleolului se numește enucleolare , iar nucleolul care este îndepărtat se numește nucleoloplast . În acest caz, corpurile sunt izolate cu o anumită cantitate de citoplasmă ovocitară acoperită cu o membrană vitelină . Ovocitele supraviețuiesc acestei operații și pot ajunge la diviziunea metafaza II; astfel, nucleolul nu joacă un rol semnificativ în maturarea ovocitelor de mamifere. Acest lucru pare neobișnuit, deoarece, în celulele de drojdie și celulele somatice , nucleolul joacă un rol important în trecerea de la metafază la anafază . Cu toate acestea, s-a demonstrat că nucleolul este încă necesar pentru reglarea debutului maturizării ovocitelor de mamifere [88] . S-a demonstrat posibilitatea transplantului de nucleol în ovocite de mamifere [89] .

Semnificație clinică

Nucleolul este implicat în dezvoltarea multor boli umane infecțioase și neinfecțioase. Rolul nucleolului în dezvoltarea diferitelor grupuri de boli este considerat mai jos.

Boli virale

Virușii din diferite grupuri ( conținând ADN, care conțin ARN , retrovirusuri ) codifică proteine ​​care sunt localizate în nucleol în timpul infecției. Astfel de virusuri includ, de exemplu, virusul herpes simplex [90] , citomegalovirusurile [91] , flavivirusurile [92] , virusul gripal A [93] și HIV [94] . Unii dintre acești virusuri, cum ar fi poxvirusurile  , se replic în citoplasmă, în timp ce herpesvirusurile și adenovirusurile se reproduc în nucleol. Stadiile inițiale ale replicării HIV-1 au loc în citoplasmă, iar activitatea sa ulterioară are loc în nucleol [53] . Nucleolul poate găzdui, de asemenea, unii agenți subvirali, cum ar fi virusul hepatitei delta , sateliții și viroizii [95] . Virușii pot interacționa cu nucleolul pentru a prelua controlul asupra funcției celulei gazdă și pentru a recruta proteine ​​nucleolare pentru a facilita propria replicare și reglarea expresiei genelor virale [ 96] . De exemplu, nucleolul găzduiește doi regulatori ai expresiei genei HIV, Tat și Rev [97] . Studiul modului în care virușii interacționează cu nucleolul poate ajuta la dezvoltarea unei noi terapii antivirale [98] .

Ribozomopatii

Mai multe boli moștenite umane , cum ar fi anemia Diamond-Blackfan , sindromul 5q sindromul Treacher -Collins și sindromul apar din  anomalii ale factorilor proteici necesari pentru formarea ribozomilor. Aceste boli se caracterizează printr-o pleiotropie vizibilă , manifestată prin perturbarea multor tipuri de țesuturi, iar severitatea și lista simptomelor sunt diferite la diferiți pacienți. Aceste boli se caracterizează prin următoarele semne în diferite combinații: tulburări ale hematopoiezei , anomalii de dezvoltare și predispoziție la cancer. Astfel de boli, care se bazează pe modificări ale genelor care codifică părțile constitutive ale ribozomilor maturi și/sau factorii implicați în formarea ribozomilor, sunt numite ribozomopatii [99] .

Cancer

Deoarece rata sintezei ribozomilor determină capacitatea celulelor de a prolifera, tulburările în sinteza ribozomilor în nucleol duc adesea la dezvoltarea tumorilor canceroase. De exemplu, anomaliile în numărul, dimensiunea și morfologia nucleolilor sunt adesea asociate cu debutul și dezvoltarea ulterioară a cancerului de sân [100] . Un marker al cancerului de sân este organizatorii nucleolari argirofili (adică colorați cu săruri de argint ) [101] ; în plus, nucleolul poate modula receptorul de estrogen , care joacă un rol cheie în dezvoltarea acestui tip de cancer [102] . Cu toate acestea, nucleolul poate avea și un efect supresor asupra tumorilor; nucleolul conține gene supresoare tumorale precum BRCA1 , ARF, p53, proteina retinoblastomului (RB) și PTEN , precum și HOTS [103] . Tabelul de mai jos enumeră proteinele nucleolare implicate în dezvoltarea diferitelor tipuri de cancer [104] .

Alte boli

Conform unei ipoteze, nucleolul este implicat în dezvoltarea bolilor autoimune [13] . De asemenea, este posibil ca acest organel să fie implicat în dezvoltarea bolii Parkinson [105] . Proteina tau , care a fost recent asociată cu dezvoltarea bolii Alzheimer , poate fi de asemenea localizată aici [106] . Nucleolul poate juca, de asemenea, un rol important în dezvoltarea ochiului și în bolile neurodegenerative ale retinei [107] . Proteina nucleolar nucleostemin poate servi ca un marker al osteoartritei [108] .

Note

1. ↑ Cassimeris L., Lingappa V. R., Plopper D. . Celulele după Lewin. - M. : Laborator de Cunoaștere, 2016. - 1056 p. - ISBN 978-5-906828-23-1 .  - S. 410.
2. ↑ Pederson T.  The Nucleolus  // Cold Spring Harbour Perspectives in Biology. - 2010. - Vol. 3, nr. 3. - P. a000638. — ISSN 1943-0264 . - doi : 10.1101/cshperspect.a000638 .
3. ↑ Chentsov, 2005 , p. 152-153.
4. ↑ 1 2 Chentsov, 2005 , p. 153.
5. ↑ Miller OL Jr. , Beatty BR  Vizualizarea genelor nucleolare  // Știință . - 1969. - Vol. 164, nr. 3882. - P. 955-957. - doi : 10.1126/science.164.3882.955 . — PMID 5813982 .
6. ↑ Chentsov, 2005 , p. 161.
7. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. v.
8. ↑ Lara-Martínez R., De Lourdes Segura Valdez M., De La Mora-De La Mora I., López-Velázquez G., Jiménez-García L. F.  Morphological Studies of Nucleologenesis in Giardia lamblia  // Anatomical Record. - 2016. - Vol. 299, nr. 5. - P. 549-556. - doi : 10.1002/ar.23323 . — PMID 26833978 .
9. ↑ 1 2 The Nucleolus, 2011 , p. 5.
10. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 7-9.
11. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 19-20.
12. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. optsprezece.
13. ↑ 1 2 Brooks WH  O revizuire a ipotezelor bolilor autoimune cu introducerea ipotezei „Nucleolus”  // Recenzii clinice în alergie și imunologie. - 2016. - doi : 10.1007/s12016-016-8567-2 . — PMID 27324247 .
14. ↑ Pontvianne F. , Carpentier M.-C. , Durut N. , Pavlištová V. , Jaške K. , Schořová , Parrinello H. , Rohmer M. , Pikaard CS , Fojtová M. , Fajkus J. , Sáez-Vásquez J.  Identification of Nucleolus-Associated Chromatin Domains for Reveals-Associated Chromatin Domains the Nucleolus in 3D Organization of the A. thaliana Genome  // Cell Reports. - 2016. - Vol. 16, nr. 6. - P. 1574-1587. - doi : 10.1016/j.celrep.2016.07.016 . — PMID 27477271 .
15. ↑ 1 2 3 Picart C. , Pontvianne F.  ADN nucleolar al plantelor: undă verde aruncată asupra rolului Nucleolinei în organizarea genomului  // Nucleu. - 2016. - P. 0. - doi : 10.1080/19491034.2016.1236167 . — PMID 27644794 .
16. ↑ Baumann K.  Organizare nucleară: nucleolul plantei aranjează cromozomii  // Nature Reviews. Biologie celulară moleculară. - 2016. - Vol. 17, nr. 9. - P. 534. - doi : 10.1038/nrm.2016.115 . — PMID 27546436 .
17. ↑ Pollock C. , Huang Sui.  Compartimentul perinucleolar  // Cold Spring Harbour Perspectives in Biology. - 2010. - Vol. 2, nr. 2. - P. 000679. - doi : 10.1101/cshperspect.a000679 . — PMID 20182614 .
18. ↑ Chentsov, 2005 , p. 170.
19. ↑ Chentsov, 2005 , p. 162.
20. ↑ 1 2 The Nucleolus, 2011 , p. 29.
21. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 11-12.
22. ↑ Chentsov, 2005 , p. 168.
23. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 57.
24. ↑ 1 2 Alberts et al., 2013 , p. 556.
25. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 12.
26. ↑ Chentsov, 2005 , p. 167-168.
27. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 12-13.
28. ↑ Chentsov, 2005 , p. 156.
29. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. 80-81.
30. ↑ Chentsov, 2005 , p. 160.
31. ↑ Moreno-Campos R. , Florencio-Martínez LE , Nepomuceno-Mejía T. , Rojas-Sánchez S. , Vélez-Ramírez DE , Padilla-Mejía NE , Figueroa-Angulo E. , Manning-Cela R. , Martínez-Calvillo S. Caracterizarea moleculară a  genelor și transcrierilor ARN ribozomal 5S în parazitul protozoar Leishmania major  // Parazitologie. - 2016. - P. 1-13. - doi : 10.1017/S0031182016001712 . — PMID 27707420 .
32. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. 88.
33. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. 89.
34. ↑ 1 2 3 Chentsov, 2005 , p. 173.
35. ↑ Chentsov, 2005 , p. 173-174.
36. ↑ 1 2 Chentsov, 2005 , p. 174.
37. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 13-14.
38. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. cincisprezece.
39. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 15-16.
40. ↑ Caudron-Herger M. , Pankert T. , Rippe K.  Reglarea asamblarii nucleolului prin transcrieri ARN polimerazei II non-coding  // Nucleu. - 2016. - Vol. 7, nr. 3. - P. 308-318. doi : 10.1080 / 19491034.2016.1190890 . — PMID 27416361 .
41. ↑ Karpov S. A. . Structura celulei protiste. - Sankt Petersburg. : TESSA, 2001. - 384 p. - ISBN 5-94086-010-9 .  - S. 79, 106, 266.
42. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. treizeci.
43. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. patru.
44. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. 9.
45. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. 177.
46. ^ Hamdane N. , Tremblay MG , Dillinger S. , Stefanovsky VY , Németh A. , Moss T.  Perturbarea genei UBF induce corpuri nucleolare somatice aberante și perturbă corpurile precursoare nucleolare ale embrionului  // Gene. - 2016. - doi : 10.1016/j.gene.2016.09.013 . — PMID 27614293 .
47. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. 10-11.
48. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 361.
49. ↑ Trinkle-Mulcahy L. , Sleeman JE  Corpul Cajal și nucleolul: „Într-o relație” sau „Este complicat”?  (Engleză)  // ARN Biology. - 2017. - Vol. 14, nr. 6 . - P. 739-751. doi : 10.1080 / 15476286.2016.1236169 . — PMID 27661468 .
50. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 369.
51. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 370.
52. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. unsprezece.
53. ↑ 1 2 The Nucleolus, 2011 , p. 321.
54. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 347.
55. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 107.
56. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 111.
57. ↑ Chentsov, 2005 , p. 176-177.
58. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 112.
59. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 113.
60. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 114.
61. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 118.
62. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 124.
63. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 127.
64. ↑ Tangeman L. , McIlhatton MA , Grierson P. , Groden J. , Acharya S.  Regulament of BLM Nucleolar Localization  // Genes. - 2016. - Vol. 7, nr. 9. - P. 69. - doi : 10.3390/genes7090069 . — PMID 27657136 .
65. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 135.
66. ↑ Zhu Pan, Wang Yuqiu, Qin Nanxun, Wang Feng, Wang Jia, Deng Xing Wang, Zhu Danmeng.  ARN-ul nucleolar mic Arabidopsis monitorizează procesarea eficientă a pre-ARNr în timpul biogenezei ribozomilor  , Proc. Nat. Acad. sci. SUA . - 2016. - doi : 10.1073/pnas.1614852113 . — PMID 27708161 .
67. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 137.
68. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 253.
69. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 157-158.
70. ↑ Ko Aram, Han Su Yeon, Song Jaewhan.  Dinamica reglementării ARF care controlează senescența și cancerul  // BMB Keports. - 2016. - PMID 27470213 .
71. ↑ Scott DD , Oeffinger M.  Nucleolin and nucleophosmin: nucleolar proteins with multiple functions in DNA repair  // Biochemistry and Cell Biology. - 2016. - Vol. 94, nr. 5. - P. 419-432. - doi : 10.1139/bcb-2016-0068 . — PMID 27673355 .
72. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 281-282.
73. ↑ Lisitsyna O. M., Musinova Ya. R., Shubina M. Yu., Polyakov V. Yu., Sheval E. V.  Rolul nucleolilor de interfază în restaurarea structurii nucleolului după tratamentul hipotonic reversibil  // Izvestiya RAN. Seria biologică. - 2013. - Nr 6 . - S. 750-753 . - doi : 10.7868/S000233291306009X . — PMID 25518561 .
74. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 348.
75. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 351.
76. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 353.
77. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 357.
78. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. 305.
79. ↑ Paul B. , Montpetit B.  Procesarea și exportul alterat de ARN care duce la reținerea ARNm în apropierea locurilor de transcripție și a complexelor porilor nucleari sau în interiorul nucleolului  // Molecular Biology of the Cell. - 2016. - Vol. 27, nr. 17. - P. 2742-2756. - doi : 10.1091/mbc.E16-04-0244 . — PMID 27385342 .
80. ↑ Chentsov, 2005 , p. 171-173.
81. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 59-60.
82. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 66.
83. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 71.
84. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 74.
85. ↑ Brooks WH , Renaudineau Y.  Epigenetica și bolile autoimune: nexusul cromozomului X-nucleol  // Frontiers in Genetics. - 2015. - Vol. 6. - P. 22. - doi : 10.3389/fgene.2015.00022 . — PMID 25763008 .
86. ↑ 1 2 Proteinele Nucleolei, 2013 , p. 344.
87. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. 343.
88. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. 346.
89. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. 349.
90. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 322.
91. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 323.
92. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 324.
93. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 325.
94. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 326.
95. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 327.
96. ↑ Kumar D. , Broor S. , Rajala MS  Interacțiunea nucleolinei gazdă cu nucleoproteina virusului gripal A în faza timpurie a infecției limitează expresia tardivă a genei virale  // PLoS ONE . - 2016. - Vol. 11, nr. 10. - P. e0164146. - doi : 10.1371/journal.pone.0164146 . — PMID 27711134 .
97. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 386.
98. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 328.
99. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 168.
100. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. 275.
101. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. 279.
102. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. 280.
103. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. 280-281.
104. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. 292.
105. ↑ Zhou Qingqing, Chen Yongping, Wei Qianqian, Shang Huifang.  Boala Parkinson și stresul nucleolar  (chineză)  // Zhonghua yixue yichuanxue zazhi = Chinese Journal of Medical Genetics. - 2016. - Vol. 33, nr. 3. - P. 392-395. doi : 10.3760 /cma.j.issn.1003-9406.2016.03.026 . — PMID 27264829 .
106. ↑ Bukar Maina M. , Al-Hilaly YK , Serpell LC  Nuclear Tau and Its Potential Role in Alzheimer's Disease  // Biomolecules. - 2016. - Vol. 6, nr. 1. - P. 9. - doi : 10.3390/biom6010009 . — PMID 26751496 .
107. ↑ Sia PI , Wood JPM , Chidlow G. , Sharma S. , Craig J. , Casson RJ  Rolul nucleolului în bolile neurodegenerative, cu referire în special la retină: o revizuire  // Clinical & Experimental Ophthalmology. - 2016. - Vol. 44, nr. 3. - P. 188-195. - doi : 10.1111/ceo.12661 . — PMID 26427048 .
108. ↑ Louka ML , Zakaria ZM , Nagaty MM , Elsebaie MA , Nabil LM  Expression of nucleostemin gene in primary osteoarthritis  // Gene. - 2016. - Vol. 587, nr. 1. - P. 27-32. - doi : 10.1016/j.gene.2016.04.019 . — PMID 27066995 .

Literatură

• Chentsov Yu. S. Introducere în biologia celulară. - M . : ICC "Akademkniga", 2005. - 495 p. - ISBN 5-94628-105-4 .
• Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M., Roberts K., Watson J. Molecular biology of the cell: in 3 volumes. T. 1. - M.: Izhevsk: Centrul de cercetare „Dinamica regulată și haotică”, Institutul de Cercetări Calculatoare, 2013. - 808 p. - ISBN 978-5-4344-0112-8 .
• Proteinele nucleolului. Reglementare, translocare și funcții biomedicale / Ed. de Danton H. O'Day, Andrew Catalano. — Dordrecht: Springer Science+Business Media , 2013. — vi + 371 p. - ISBN 978-94-007-5818-6 . - doi : 10.1007/978-94-007-5818-6 .
• Nucleolul / Ed. de Mark O. J. Olson. - New York: Springer Science + Business Media , 2011. - xxvi + 414 p. - (Protein Reviews, vol. 15). — ISBN 978-1-4614-0514-6 . - doi : 10.1007/978-1-4614-0514-6 .

Link -uri

• Șcherbakov, Kiril. Mărimea contează . // Site Biomolecula.ru (23 octombrie 2013). Data accesului: 31 martie 2018. (nedefinit)

Site-uri tematice	FMA
Dicționare și enciclopedii	mare danez Mare catalană Rusă mare Britannica (online) Brockhaus Brockhaus
În cataloagele bibliografice	BNF : 12254738d GND : 4212008-1 J9U : 987007538634305171 LCCN : sh85093151

nucleul celular
Membrană nucleară / Lamina nucleară	Pori nucleari : Nucleoporine ( NUP35 NUP37 NUP43 NUP50 NUP54 NUP62 NUP85 NUP88 NUP93 NUP98 NUP107 NUP133 NUP153 NUP155 NUP160 NUP188 NUP205 NUP210 NUP214 ) AAAS
nucleol	Compartimentul perinucleolar ( PTBP1 CUGBP1 ) TCOF Ataxina 7
Alte	Corpurile PML Paraspeckles Corpuscul Cajal ( GEMIN4 GEMIN5 GEMIN6 GEMIN7 GEMIN8 SMN / SIP1 coilin ) proteine ​​SMC Cohesin ( SMC1A SMC1B SMC3 ) Condensin ( NCAPD2 NCAPD3 NCAPG NCAPG2 NCAPH NCAPH2 SMC2 SMC4 ) Repararea ADN-ului ( SMC5 SMC6 ) Proteine ​​nucleare de tranziție TNP1 TNP2 Cromatina matrice nucleară Nucleoplasma Nucleosol