| Sindromul Swyer | |
|---|---|
| ICD-11 | LD2A.1 |
| ICD-10 | Q 56.4 |
| ICD-9 | 752,7 |
| OMIM | 400044 |
| BoliDB | 31464 |
| Plasă | D006061 |
Sindromul Swyer , disgeneza gonadală XY , disgeneza gonadală feminină ( XY disgeneza gonadală feminină ) sau disgeneza gonadală este o tulburare genetică, o variantă a hipogonadismului cu cariotip 46,XY . Corpul unei persoane cu sindrom Swyer are un set de cromozomi caracteristici corpului masculin, dar gonadele (una sau ambele) sunt un cordon gonadal și nu produc hormoni. Drept urmare, are organe genitale feminine, un sistem reproducător feminin și arată ca o femeie. În timpul pubertății, dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare nu are loc și se observă amenoree . Există o practică de îndepărtare a gonadelor la o vârstă fragedă pentru a preveni dezvoltarea cancerului [1] .
Sindromul este numit după Gerald Swyer , care l-a descris în 1955 [2] .
Sindromul Swyer apare la aproximativ 1 din 80.000 de nașteri [3] . Cazurile familiale de sindrom Swyer sunt extrem de rare, cu doar câteva cazuri raportate la nivel mondial [2] .
Sindromul Swyer este o încălcare a informațiilor din cromozomul Y - activitatea locusului TDF (un factor care determină sexul și dezvoltarea gonadelor), localizată în regiunea p11.2 a cromozomului Y. Din cauza acestei activități a factorului care determină sexul, celulele care trebuiau să se dezvolte în glande sexuale nu se dezvoltă. Ca urmare a nedezvoltării celulelor germinale, hormonii sexuali nu sunt eliberați: nici feminin, nici masculin. Când niciunul dintre acești hormoni nu afectează organismul, fătul alege o dezvoltare fenotipică feminină, corpul se dezvoltă în funcție de tipul fenotipic feminin.
În ciuda dezvoltării fenotipului feminin, este prezentă disgeneza gonadală congenitală, manifestându-se de obicei în timpul pubertății așteptate. Chiar dacă pacienții au trompe uterine și organe sexuale, nu dezvoltă niciodată gonade în testicule sau ovare. Din cauza acestor tulburări, la rândul lor, există o întârziere în dezvoltarea uterului.
Probabilitatea ca o tumoră să se formeze în gonade este de 30-60%. Prin urmare, persoanelor cu o astfel de anomalie a gonadelor li se recomandă să fie îndepărtate.
Pubertatea nu apare din cauza gonadelor nedezvoltate. Există o sterilitate completă. Cu toate acestea, regulatorii neuroendocrini ai creșterii și dezvoltării organismului nu sunt afectați în niciun fel, nivelul hormonilor hipofizari gonadotropi este crescut și se observă hipogonadism hipergonadotrop.
Se observă o creștere ridicată, ca urmare a faptului că hormonii sexuali nu afectează plăcile de creștere epifizare și osificarea acestora este întârziată. Voce înaltă, caracteristicile sexuale secundare nu sunt exprimate.
Sindromul Swyer este asociat cu mutații într-un număr de gene localizate atât pe cromozomul Y, cât și pe autozomi (de exemplu, DHH, MAP3K1, NR5A1, SOX9 etc.) [4] . Au fost identificate mai puțin de 15 gene, mutații în care provoacă această patologie a dezvoltării embrionare [5] . Patru mutații diferite ale genei SRY au fost asociate cu debutul sindromului Swaer [6] . Sindromul Swyer este moștenit autozomal dominant (mutații NR5A1, mutații heterozigote DHH [7] , dublări WNT4), autosomal recesiv (mutații homozigote DHH [7] ), legat de cromozomul X (duplicări NR0B1) sau cromozomul Y (mutații SRY) [8] ] .
10-20% dintre femeile cu sindrom Swaer au o deleție a regiunii de legare la ADN a genei SRY [5] [6] . Ceilalți 80-90% au o genă SRY normală, iar mutațiile sunt prezente în alte gene care codifică factorii de determinare testiculară [5] [8] . De obicei, mutațiile SRY apar de novo, deși au fost descrise 11 cazuri familiale, inclusiv 6 mutații missens, 3 nonsens și 2 deleții [8] . În sindromul Swaer, cromozomul Y poate fi SRY-pozitiv [6] [9] sau -negativ [10] , adică fără o deleție sau, respectiv, o ștergere a regiunii SRY.
9% din cazurile de sindrom Swyer sunt asociate cu o mutație a genei NR5A1 care codifică factorul de transcripție SF-1 [5] .
Gena SRY codifică proteina TDF (factorul determinant al testiculelor), un factor de transcripție care reglează expresia altor gene, care la rândul lor codifică factori de transcripție care inițiază dezvoltarea sistemului reproducător masculin în perioada embrionară. În timpul spermatogenezei în timpul meiozei, cromozomul Y poate pierde SRY prin transferul acestei gene la cromozomul X. Drept urmare, moștenirea unui astfel de cromozom Y, fără gena SRY, are ca rezultat sindromul Swyer [11] .
Defecte ale genei DHH au fost asociate cu disgeneza gonadală parțială însoțită de polineuropatie . Se presupune că această genă este implicată simultan atât în diferențierea gonadelor, cât și în dezvoltarea perinevrului [12] .
NR5A1 codifică proteina SF-1 (factor steroidogenic 1), un factor de transcripție implicat în determinarea sexului prin reglarea activității genelor asociate cu dezvoltarea glandelor suprarenale, a organelor reproductive și a glandelor [13] . În primul rând, SF-1 este produs de celulele crestei urogenitale, în timpul dezvoltării embrionare, acestea sunt împărțite în două populații: celule progenitoare ale cortexului suprarenal și gonade. Odată cu dezvoltarea sistemului reproducător masculin, crește producția de SF-1 în celulele Leydig și cordoanele testiculare. SF-1 controlează expresia genei AMH în celulele Sertoli [14] .
SF-1 reglează, de asemenea, activitatea genelor axei hipotalamo-hipofizo-gonadale, care sunt implicate și în sinteza hormonilor steroizi de către gonade și glandele suprarenale [15] .
Prin eliminarea genei NR5A1 în celulele stem embrionare de șoarece, s-a constatat că SF-1 este necesar pentru dezvoltarea țesuturilor steroidogene primare. La șoarecii knockout, glandele suprarenale și gonadele au fost absente, iar organele genitale au fost inversate de la mascul la femelă [16] .
Mutațiile în NR5A1 duc la inversarea sexului, delețiile duc la dezvoltarea incompletă a gonadelor. Cu mutații heterozigote NR5A1 - 46, XY, disgeneză gonadală completă [17] .
Mutațiile specifice ale genei de transducție a semnalului, MAP3K1, provoacă inversări ale determinării sexului, schimbând echilibrul de la dezvoltarea sistemului reproducător masculin la cel feminin. Mutațiile MAP3K1 cresc expresia WNT/beta-catenină/FOXL2 și scad expresia SOX9/FGF9/FGFR2/SRY. Deși MAP3K1 nu este necesar în mod normal pentru determinarea testiculelor, dezvoltarea normală poate fi afectată de aceste mutații funcționale [5] .
Gena SOX9 este cunoscută ca gena cheie pentru determinarea sexului la toate vertebratele. Expresia SOX9 în gonade este strâns controlată. Primul moment cheie în determinarea sexului este activarea transcripției factorilor de transcripție SOX9 TDF, care este un produs al genei SRY. TDF și SF-1 (un produs al genei NR5A1) formează un complex care activează hTES (amplificator specific testiculului uman) al genei SOX9. SOX9 activează, de asemenea, hTES, care este un mecanism de autoreglare a expresiei [5] .
SOX9 este o genă cheie pentru dezvoltarea gonadale și este reglată de determinanții sexuali (produse ale genelor SRY, NR5A1 și SOX9) [5] .
| Tip de | OMIM | Gene | Locus |
|---|---|---|---|
| 46, XY, disgeneza gonadală completă, legată de SRY | 400044 | SRY | Yp11.3 |
| 46, XY, disgeneză gonadală completă sau parțială, legată de DHH | 233420 | DHH | 12q13.1 |
| 46, XY, disgeneza gonadală completă sau parțială, cu sau fără insuficiență suprarenală | 612965 | NR5A1 | 9q33 |
| 46, XY, disgeneza gonadală completă, legată de CBX2 | 613080 | CBX2 | 17q25 |
| 46, XY, disgeneză gonadală completă sau parțială, cu deleție 9p24.3 | 154230 | DMRT1 | 9p24.3 |
Imediat după diagnostic, se recomandă îndepărtarea gonadelor din cauza riscului ridicat de gonadoblastoame [5] [18] .
Principala metodă de tratament este numirea terapiei de substituție hormonală (luând estrogen și progesteron) pentru a stimula pubertatea și dezvoltarea corespunzătoare a caracteristicilor sexuale secundare feminine [5] [6] . După șase luni de terapie hormonală, pacienții încep menarha [6] . Ca urmare a terapiei hormonale în sindromul Swyer, chiar și un uter subdezvoltat poate crește în dimensiune odată cu formarea ulterioară a unui col uterin cu drepturi depline și a corpului uterin [7] .
Femeile cu sindromul Swyer pot rămâne însărcinate nu numai prin implantarea unui ovul de donator fertilizat, ci și să poarte și să nască în mod normal un copil [18] [19] .
În sindromul Swaer, 60% dintre femei dezvoltă osteoporoză , în special riscul scăderii densității minerale osoase crește odată cu întârzierea tratamentului hormonal [5] [18] .
Există un risc mare de apariție a gonadoblastoamelor în copilărie, prin urmare, după stabilirea diagnosticului de sindrom Swyer, se efectuează gonadectomia bilaterală [5] [18] . Dezvoltarea tumorilor este asociată cu exprimarea unei proteine specifice testiculare codificată de gena TSPY pe cromozomul Y și mutații în genele SRY, SOX9 și WT1. Gonadoblastoamele sunt benigne, dar pot fi precursori ale afecțiunilor maligne (disgerminoame, teratom, carcinoame embrionare și tumori sinusurilor endodermice) [5] .