Ganciclovir

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă examinată de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită pe 7 noiembrie 2020; verificările necesită 6 modificări .
Ganciclovir
Ganciclovir
Component chimic
IUPAC 2-amino-1,9-dihidro-9-2-hidroxi-1-(hidroximetil)etoximetil-6H-purin-6-onă
Formula brută C9H13N5O4 _ _ _ _ _ _ _
Masă molară 255,23 g/mol
CAS 82410-32-0
PubChem 3454
banca de droguri APRD00263
Compus
Clasificare
ATX J05AB06 , S01AD09
Farmacocinetica
Biodisponibil 5% (în interior)
Metabolism guanilat kinaza (produs genetic CMV UL97)
Jumătate de viață 2,5-5 ore
Excreţie rinichi
Forme de dozare
liofilizat pentru soluție perfuzabilă
Metode de administrare
intravenos , pe cale orală, intravitrean
Alte nume
Tsimeven
 Fișiere media la Wikimedia Commons

Ganciclovir  este un medicament antiviral utilizat în tratamentul și prevenirea infecției cu citomegalovirus (CMV). Dezvoltat de omul de știință canadian Kelvin K. Ogilvie . [1] Folosit ca sare de sodiu ( Ganciclovir sodium ) sub denumirile comerciale Cytovene și Cymevene ( Roche ). Ganciclovir pentru practica oftalmologică este, de asemenea, produs sub mărcile comerciale Vitrasert ( Bausch & Lomb ).

Aplicații medicale

Ganciclovir este indicat pentru [2] :

De asemenea, este utilizat pentru colita acută cu CMV la HIV /SIDA și pneumonita cu CMV la pacienții imunocompromiși.

Există cazuri de utilizare cu succes a acestuia în tratamentul infecțiilor cauzate de virusul herpesului uman 6 [3] .

Ganciclovirul s-a dovedit a fi un tratament eficient pentru cheratita epitelială cauzată de virusul herpes simplex [4] [5] .

Efecte secundare

Din partea organelor hematopoietice

Neutropenie și granulocitopenie ( dureri în gât , hipertermie , frisoane ), trombocitopenie (sângerare, hemoragie); mai rar - anemie (oboseală sau slăbiciune excesivă), pancitopenie , splenomegalie .

Din partea sistemului cardiovascular

Aritmii , labilitate a tensiunii arteriale , tromboflebită venoasă profundă , vasodilatație .

Din partea sistemului nervos

Stări obsesive, vise „de coșmar”, ataxie , comă , confuzie, insomnie , neuropatie , tulburări de gândire, amețeli , cefalee , migrene , anxietate, labilitate a dispoziției, nervozitate , parestezie , hiperkinezie , psihoză , convulsii epileptice .

Din organele de simț

Deficiență vizuală, atunci când este injectată în vitro - endoftalmită bacteriană, cicatrizare conjunctivală ușoară , senzație de corp străin în ochi, dezlipire de retină la pacienții cu SIDA cu retinită CMV, injectare a vaselor sclerale sau hemoragie subconjunctivală, durere în ochi și urechi , pierderea ambopiei de vedere, conjunctivită , perversiune a gustului, pierderea auzului.

Din sistemul digestiv

Eructații , esofagită , greață , vărsături , uscăciune a gurii, pierderea poftei de mâncare , stomatită aftoasă , diaree , flatulență , gastralgie , incontinență fecală , hepatită ( icter , activitate crescută a transaminazelor „ficatului” și fosfatazei alcaline din cauza durerii), gastrointestinale în abdomen, pancreatită .

Din partea sistemului musculo-scheletic

Miastenie , mialgie , artralgie , osalgie , crampe la nivelul muschilor gambei , dureri de spate , tremor .

Din sistemul genito-urinar

Hematurie , edem , urinare crescută, infecții ale tractului urinar, insuficiență renală ( hipercreatininemie , concentrație crescută de uree ), scăderea libidoului ; in doze mari – suprimarea ireversibila a spermatogenezei la barbati si a fertilitatii la femei.

reactii alergice

Mâncărime , erupții cutanate maculopapulare , urticarie , frisoane, eozinofilie , pirexie .

Reacții locale

Durere de-a lungul venei, flebită .

Alte

Atașarea infecțiilor, flegmon , acnee , dureri toracice, hipoglicemie , alopecie , slăbire, dispnee , carcinogenitate .

Acțiune farmacologică

Nucleozid (analog cu guanina ), similar ca structură chimică cu aciclovirul . Are activitate antivirală. Este activ împotriva citomegalovirusului , virusului Herpes simplex de tip 1 și 2 , virusul Epstein-Barr , virusul varicela zoster și virusul hepatitei B. Sub influența timidin kinazei codificate de virus , ganciclovirul este fosforilat rapid la forma monofosfat și apoi, sub acțiunea kinazelor celulare, se transformă secvenţial în difosfat și trifosfat. Acționând ca substrat și încorporând în ADN , trifosfatul de ganciclovir inhibă competitiv ADN polimeraza , ceea ce duce la suprimarea sintezei ADN-ului datorită inhibării alungirii lanțului ADN. Inhibă ADN polimeraza virală mai activ decât polimeraza celulară. Odată cu scăderea concentrației de ganciclovir trifosfat , se reia alungirea lanțului ADN. Efectul se dezvoltă în 7-10 zile. Criteriul eficacității, pe lângă îmbunătățirea stării pacientului, este o scădere a concentrației de ADN CMV de cel puțin 1000 de ori și mai mult sau dispariția completă a acestuia din sânge. Utilizarea retinitei CMV în 80-90% din cazuri duce la ameliorarea sau stabilizarea stării (nu mai apar focare noi , dispar vasculite retiniene , edem papilar , hemoragii , foștile focare își pierd claritatea, cu un proces unilateral, al doilea ochi). nu este implicat). Eficiența în înfrângerea CMV a tractului gastrointestinal ( esofagită , colită ) este de 70-85%, în tratamentul pneumoniei cu CMV la infectați cu HIV - 60-65%, după transplantul de măduvă osoasă , rinichi , inimă  - 65-75 %.

Farmacocinetica

După ingerare, se absoarbe lent și incomplet. Biodisponibilitate după administrarea pe stomacul gol - 5%, în timpul meselor - 6-9%. TCmax în plasmă atunci când se administrează oral pe stomacul gol  - 1,8 ore, când se administrează cu alimente - 3 ore.Cmax când se administrează oral 3 g / zi - 1-1,2 μg / ml; cu administrare intravenoasă a 5 mg/kg/zi timp de 1 oră Cmax - 8,3-9 μg/ml. Comunicarea cu proteinele plasmatice - 1-2%, volumul de distribuție după administrarea intravenoasă - 0,74 l / kg. Distribuit în toate țesuturile corpului. Trece prin bariera hemato-encefalică (conținutul din lichidul cefalorahidian , conform diverselor surse, variază de la 7 la 67%), placenta pătrunde în globul ocular . Practic nu este metabolizat. Aproape 100% este excretat nemodificat prin filtrare glomerulară și secreție tubulară . T1/2 depinde de calea de administrare și de funcția renală. Cu administrare intravenoasă T1/2 la adulți - 2,5-3,6 ore (în medie 2,9 ore); cu CC 20-50 ml/min - 9-30 ore; T1 / 2 la nou-născuți - 2,4 ore După ingerare T1 / 2 - 3,1-5,5 ore; cu CC 10-50 ml / min - 15,7-18,2 ore.T1 / 2 din lichidul vitros  - 13 ore.După hemodializă (în decurs de 4 ore), concentrația plasmatică scade cu 50%.

Indicații

Infecții cu CMV ( retinită , colită , esofagită , pneumonie , poliradiculopatie etc.) la persoanele cu sistemul imunitar slăbit (tratament și prevenire) - cu SIDA , terapie imunosupresoare (inclusiv după operații de transplant de organe), chimioterapie pentru neoplasme maligne .

Contraindicații

Hipersensibilitate , infecție congenitală sau neonatală cu CMV, suprimarea severă a hematopoiezei măduvei osoase ( neutropenie  - mai puțin de 500 / μl, trombocitopenie  - mai puțin de 25 mii / μl), perioada de alăptare , vârsta copiilor (sub 12 ani).

Cu grijă

Mielodepresie (inclusiv pe fondul radiațiilor și/sau chimioterapiei concomitente), insuficiență renală cronică , vârsta înaintată (peste 65 de ani - fără date privind eficacitatea și siguranța), sarcina (numirea este posibilă numai pentru indicații "vitale").

Regimul de dozare

IV, 5 mg/kg la o rată constantă timp de 1 oră la fiecare 12 ore (doză zilnică - 10 mg/kg). Cursul este de 14-21 de zile. Terapie de întreținere pe termen lung: 6 mg/kg/zi 5 zile pe săptămână sau 5 mg/kg/zi zilnic. Terapia de susținere este efectuată la pacienții cu imunodeficiențe cu risc , în special cu posibilitatea reapariției retinitei CMV. Odată cu progresia retinitei, pacientul poate repeta cursul conform schemei complete de mai sus (indiferent de terapia de întreținere). Introducere în corpul vitros - 200 mcg de 2 ori pe săptămână timp de 3 săptămâni. Doze pentru pacienții cu insuficiență renală: la o concentrație a creatininei de 125-225 µmol/l - 2,5 mg/kg la fiecare 12 ore; 225-398 µmol/l - 2,5 mg/kg după 24 ore; mai mult de 398 µmol / l - 1,25 mg / kg după 24 de ore.Introducere în corpul vitros - 200 µg o dată pe săptămână. Reguli pentru prepararea și administrarea soluției perfuzabile: doza necesară de medicament este luată din flacon și adăugată la 100 ml de soluție perfuzabilă de bază (soluție NaCl 0,9%, soluție dextroză 5% , soluție Ringer , Ringer-Lactat ) . Introduceți timp de 1 oră în vene mari , nu se recomandă utilizarea unei soluții cu o concentrație mai mare de 10 mg/ml. În interior, în timpul meselor: la pacienții cu retinită CMV, stabilizată pe fondul terapiei de inducție, doza de întreținere recomandată este de 1 g de 3 ori pe zi sau 0,5 g de 6 ori pe zi (în timpul stării de veghe). Pentru prevenirea infecției cu CMV, se prescrie 1 g de 3 ori pe zi. Pacienții cu insuficiență renală sunt prescriși în funcție de valorile CC: cu CC de cel puțin 70 ml / min - 3 g / zi; 50-69 ml/min - 1,5 g/zi; 25-49 ml / min - 1 g / zi; 10-24 ml/min - 0,5 g/zi; mai puțin de 10 ml / min - 0,5 g de 3 ori pe săptămână. Indicatorii concentrației creatininei sau CC sunt determinați la fiecare 2 săptămâni.

Supradozaj

Simptome: neutropenie reversibilă . Tratament: hemodializă, factori de stimulare a coloniilor.

Interacţiune

Medicamentele care blochează secreția tubulară reduc clearance-ul ganciclovirului și îi cresc T1/2. Dapsona , pentamidina , fluorocitozina , vincristina , vinblastina , adriamicina , amfotericina B , ciclosporina , trimetoprimul și combinațiile sale cu sulfonamide cresc toxicitatea. Zidovudina crește riscul de a dezvolta neutropenie, combinația de imipenem și cilastatină  - convulsii generalizate. Crește riscul efectelor toxice ale didanozinei . Medicamentele nefrotoxice cresc riscul de afectare a funcției renale. Radioterapia crește severitatea acțiunii mielodepresive.

Instrucțiuni speciale

Înainte de a începe terapia, este necesar să obțineți confirmarea de laborator a diagnosticului de infecție cu CMV. Neutropenia se dezvoltă de obicei la 1-2 săptămâni după începerea tratamentului (înainte de introducerea unei doze totale de 200 mg/kg). Numărul de neutrofile este normalizat de obicei în 2-5 zile după întreruperea tratamentului sau reducerea dozei. Pacienții cu un număr de trombocite sub 100.000/mcL sau pacienții cu imunosupresie iatrogenă sunt expuși riscului de a dezvolta trombocitopenie. Pacienții cu neutropenie severă (număr de neutrofile mai mic de 500 / μl) și/sau trombocitopenie (număr de trombocite mai mic de 25 mii / μl) trebuie să întrerupă tratamentul până când apar semne de normalizare a hematopoiezei. Monitorizarea imaginii sângelui periferic trebuie efectuată la fiecare 2 săptămâni; la pacienții care au prezentat anterior leucopenie în timpul tratamentului cu ganciclovir sau alți analogi nucleozidici sau care prezentau mai puțin de 1000 neutrofile/μl la începutul tratamentului, cel puțin 1 dată pe săptămână. Examenele oftalmice trebuie efectuate o dată pe săptămână la începutul tratamentului și la fiecare 4 săptămâni în timpul terapiei de întreținere; frecvența studiului poate varia în funcție de prevalența bolii, de activitatea procesului și de apropierea leziunii de macula și capul nervului optic . Picurarea intravenoasă ar trebui să fie însoțită de o încărcare adecvată de apă (clearance-ul depinde de intensitatea diurezei ). Administrarea intravenoasă cu jet rapid a medicamentului nu este recomandată, deoarece este posibilă o creștere a toxicității. Datorită toxicității ridicate și activității mutagene a bărbaților și femeilor de vârstă reproductivă în timpul terapiei, este necesar să se utilizeze metode eficiente de contracepție . Bărbații sunt, de asemenea, sfătuiți să folosească metode de barieră de contracepție timp de 90 de zile după terminarea tratamentului. Efectele neutropenice și trombocitopenice pot duce la creșterea frecvenței infecțiilor microbiene ale cavității bucale, sângerări ale gingiilor , încetinirea procesului de regenerare, prin urmare, în timpul tratamentului, se recomandă să se acorde atenția cuvenită igienei bucale. Soluția perfuzabilă care conține ganciclovir trebuie utilizată în 24 de ore după diluare, soluția perfuzabilă trebuie păstrată la frigider . Când lucrați cu medicamentul, evitați introducerea medicamentului pe piele și membranele mucoase.

Note

  1. ↑ Ogilvie KK. Biografie - Kelvin K. Ogilvie [site web]. Wolfville (NS): Universitatea Acadia; c2003. [actualizat 17 sept 2003; citat 28 mai 2006]. Disponibil de la: http://ace.acadiau.ca/science/chem/faculty/kko/Biography.html Arhivat 11 ianuarie 2008 la Wayback Machine
  2. ↑ Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. ISBN 0-9757919-2-3
  3. ↑ Nakano (2009). „Detecția și identificarea mutațiilor genei U69 codificate de herpesvirusul uman 6 rezistent la ganciclovir folosind cromatografia lichidă de înaltă performanță denaturantă”.
  4. ↑ Wilhelmus KR (ianuarie 2015). „Tratament antiviral și alte intervenții terapeutice pentru cheratita epitelială cu virus herpes simplex” . Baza de date Cochrane a revizuirilor sistematice . 1 : CD002898. DOI : 10.1002/14651858.CD002898.pub5 . PMC  4443501 . PMID  25879115 .
  5. ↑ Tratamentul antiviral și alte intervenții terapeutice pentru cheratita epitelială cauzată de virusul herpes simplex. . Biblioteca Cochrane .

Link -uri

Tratament antiviral și alte intervenții terapeutice pentru cheratita epitelială cauzată de virusul herpes simplex. / Cochrane