LAG3

LAG3 ( Lymphocyte-activation gene 3; CD223 )  este o proteină de membrană a superfamiliei imunoglobulinelor , un produs al genei umane LAG3 [1] . Proteina LAG3 a fost descoperită în 1990 [2] [3] . Are numeroase efecte biologice asupra funcțiilorlimfocitelor T. LAG3  este un receptor al punctului de control imunitar și, prin urmare, este ținta multor agenți dezvoltați de companiile farmaceutice ca potențiale medicamente împotriva cancerului și a bolilor autoimune. Sub forma unei forme libere solubile, este el însuși un medicament anticancer [4] .

Gene

Gena LAG3 conține 8 exoni . Secvența de nucleotide, organizarea exonilor și intronilor și localizarea cromozomială indică apropierea acesteia de gena CD4 [1] . La om, gena LAG3 este situată în apropierea CD4 pe al 12-lea cromozom (12p13) și este identică în proporție de 20% cu acesta din urmă [5]

Proteine

Proteina LAG3 aparține superfamiliei vaste de imunoglobuline (Ig). Constă din 503 aminoacizi , conține 4 domenii extracelulare asemănătoare imunoglobulinei, desemnate de la D1 la D4. Când descriam proteina în 1990, cca. 70% omologie cu proteina LAG3 de șoarece [2] . Proteina umană este, de asemenea, 78% omoloagă cu proteina de porc [6] .

Exprimarea țesuturilor

LAG3 este exprimat pe celulele T activate [7] , celulele natural killer [2] , limfocitele B [8] și celulele dendritice plasmacitoide [9] .

Funcții

Principalul ligand pentru receptorul LAG3 este proteina MHC-II din clasa II a complexului major de histocompatibilitate , pentru care receptorul are o afinitate mai mare decât CD4 [10] . Proteina reglează negativ proliferarea, activarea și homeostazia celulelor T într-un mod similar cu cel al CTLA-4 și PD-1 [11] [12] . Joacă un rol în activitatea supresoare a celulelor T reglatoare [13] .

Un alt ligand receptor independent de sistemul MHC-II este proteina hepatică FGL1 [14] .

LAG3 este implicat în menținerea celulelor CD8 + -T într-o stare tolerogenă [ 5] și acționează împreună cu PD-1 pentru a ajuta la stabilirea pierderii CD8 în timpul infecției virale cronice [15] .

LAG3 joacă, de asemenea, un rol în maturarea și activarea celulelor dendritice [16] .

În terapie

Există trei abordări legate de receptorul LAG3 utilizate în farmacia clinică :

• Forma liberă a proteinei (IMP321) [17] este utilizată ca medicament care activează celulele dendritice [18] .

• Anticorpii împotriva LAG3 sunt utilizați pentru a elimina inhibarea („frânele”) răspunsului imun anticancer [4] . Acești anticorpi includ relalimab, un anticorp monoclonal anti -LAG3 în studiile clinice [19] . O serie de anticorpi similari sunt în curs de dezvoltare preclinic [20] . LAG-3 poate fi un punct de control mai eficient decât CTLA-4 sau PD-1 , deoarece anticorpii la ultimele două proteine ​​pot activa doar ajutoarele T , dar nu afectează celulele T reglatoare , în timp ce anticorpii antagonişti anti-LAG-3 pot activa ambii. Celulele T-helper (prin blocarea semnalului inhibitor asupra celulelor LAG-3 + activate) și inhibă activitatea de supresie specifică antigenului indusă a celulelor T reglatoare [21] . În plus, terapia combinatorie poate include anticorpi la LAG3 cu anticorpi la CTLA-4 sau PD-1 [4] [19] .

• Anticorpii agonişti la LAG3 pot fi utilizaţi pentru a bloca răspunsul imun. Agenții care utilizează această abordare includ GSK2831781, care se află în studii clinice pentru tratamentul bolii autoimune psoriazis [22] .

Note

1. ↑ 1 2 Gena Entrez: gena de activare a limfocitelor LAG3 3 . (nedefinit)
2. ↑ 1 2 3 Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, Roman-Roman S, Genevee C, Viegas-Pequignot E, Hercend T (mai 1990). „LAG-3, o nouă genă de activare a limfocitelor strâns legată de CD4” . Jurnalul de Medicină Experimentală . 171 (5): 1393-405. DOI : 10.1084/jem.171.5.1393 . PMC2187904  . _ PMID  1692078 .
3. ↑ Mason D, André P, Bensussan A, Buckley C, Civin C, Clark E, de Haas M, Goyert S, Hadam M, Hart D, Horejsí V, Meuer S, Morrissey J, Schwartz-Albiez R, Shaw S, Simmons D, Uguccioni M, van der Schoot E, Vivier E, Zola H (nov. 2001). Antigeni CD 2001. Jurnalul de biologie a leucocitelor . 70 (5): 685-90. PMID  11698486 .
4. ↑ 1 2 3 Syn, Nicholas L; Teng, Michele WL; Mok, Tony S.K.; Soo, Ross A (decembrie 2017). „Rezistență de-novo și dobândită la țintirea punctelor de control imun.” The Lancet Oncology ]. 18 (12): e731-e741. DOI : 10.1016/s1470-2045(17)30607-1 . PMID29208439 . _ 
5. ↑ 1 2 Grosso JF, Kelleher CC, Harris TJ, Maris CH, Hipkiss EL, De Marzo A, Anders R, Netto G, Getnet D, Bruno TC, Goldberg MV, Pardoll DM, Drake CG (noiembrie 2007). „LAG-3 reglează acumulările de celule T CD8 + și funcția efectoră în sistemele murine de auto-toleranță și tumori” . Jurnalul de investigații clinice . 117 (11): 3383-92. DOI : 10.1172/JCI31184 . PMC2000807  . _ PMID  17932562 .
6. ↑ Kim SS, Kim SH, Kang HS, Chung HY, Choi I, Cheon YP, Lee KH, Lee DM, Park J, Lee SY, Chun T (ian 2010). „Clonarea moleculară și analiza expresiei genei de activare a limfocitelor de porc-3 (LAG-3; CD223)”. Imunologie și imunopatologie veterinară . 133 (1): 72-9. DOI : 10.1016/j.vetemm.2009.07.001 . PMID  19631993 .
7. ↑ Huard B, Gaulard P, Faure F, Hercend T, Triebel F (1 ianuarie 1994). „Expresia celulară și distribuția tisulară a proteinei umane codificate LAG-3, un ligand MHC clasa II” . Imunogenetica . 39 (3): 213-7. doi : 10.1007/ bf00241263 . PMID 7506235 . S2CID 35247091 .  
8. ↑ Kisielow M, Kisielow J, Capoferri-Sollami G, Karjalainen K (iul 2005). „Expresia genei de activare a limfocitelor 3 (LAG-3) pe celulele B este indusă de celulele T”. Jurnalul European de Imunologie . 35 (7): 2081-8. DOI : 10.1002/eji.200526090 . PMID  15971272 . S2CID  12332458 .
9. ↑ Workman CJ, Wang Y, El Kasmi KC, Pardoll DM, Murray PJ, Drake CG, Vignali DA (feb. 2009). „LAG-3 reglează homeostazia celulelor dendritice plasmacitoide” . Jurnal de Imunologie . 182 (4): 1885-91. DOI : 10.4049/jimmunol.0800185 . PMC2675170  . _ PMID  19201841 .
10. ↑ Huard B, Prigent P, Tournier M, Bruniquel D, Triebel F (sept. 1995). „Interacțiunea CD4/complexul major de histocompatibilitate clasa II analizată cu proteinele de fuziune a genei de activare a limfocitelor și CD4-3 (LAG-3)-Ig”. Jurnalul European de Imunologie . 25 (9): 2718-21. DOI : 10.1002/eji.1830250949 . PMID  7589152 . S2CID  25894632 .
11. ↑ Workman CJ, Vignali D.A. (apr 2003). „Molecula înrudită cu CD4, LAG-3 (CD223), reglează expansiunea celulelor T activate.” Jurnalul European de Imunologie . 33 (4): 970-9. DOI : 10.1002/eji.200323382 . PMID  12672063 . S2CID  46053425 .
12. ↑ Workman CJ, Cauley LS, Kim IJ, Blackman MA, Woodland DL, Vignali DA (mai 2004). „Gena de activare a limfocitelor-3 (CD223) reglează dimensiunea populației de celule T în expansiune după activarea antigenului in vivo.” Jurnal de Imunologie . 172 (9): 5450-5. DOI : 10.4049/jimmunol.172.9.5450 . PMID  15100286 .
13. ↑ Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, Marson AL, Zhou G, Hipkiss EL, Ravi S, Kowalski J, Levitsky HI, Powell JD, Pardoll DM, Drake CG, Vignali DA (oct. 2004). „Rolul LAG-3 în celulele T reglatoare”. Imunitatea . 21 (4): 503-13. DOI : 10.1016/j.immuni.2004.08.010 . PMID  15485628 .
14. ↑ Wang J, Sanmamed MF, Datar I, Su TT, Ji L, Sun J, Chen L, Chen Y, Zhu G, Yin W, Zheng L, Zhou T, Badri T, Yao S, Zhu S, Boto A, Sznol M, Melero I, Vignali DA, Schalper K, Chen L (ian 2019). „Proteina 1 asemănătoare fibrinogenului este un ligand inhibitor imun major al LAG-3” . celula . 176 (1-2): 334-47. DOI : 10.1016/j.cell.2018.11.010 . PMC  6365968 . PMID  30580966 .
15. ↑ Blackburn SD, Shin H, Haining WN, Zou T, Workman CJ, Polley A, Betts MR, Freeman GJ, Vignali DA, Wherry EJ (ian 2009). „Coreglarea epuizării celulelor CD8 + T de către receptori inhibitori multipli în timpul infecției virale cronice” . Imunologia naturii . 10 (1): 29-37. DOI : 10.1038/ni.1679 . PMC2605166  . _ PMID  19043418 .
16. ↑ Andreae S, Piras F, Burdin N, Triebel F (apr 2002). „Maturarea și activarea celulelor dendritice induse de gena-3 de activare a limfocitelor (CD223)”. Jurnal de Imunologie . 168 (8): 3874-80. DOI : 10.4049/jimmunol.168.8.3874 . PMID  11937541 .
17. ↑ Oncology Pipeline at Immutep | Tratament cu imunoterapie . www.immutep.com . Preluat la 9 decembrie 2019. Arhivat din original pe 9 decembrie 2019. (nedefinit)
18. ↑ Avice M; Sarfati M; Triebel F; Delspesse G; Demeure C.E. (1 martie 1999). „Gena de activare a limfocitelor-3, un ligand MHC clasa II exprimat pe celulele T activate, stimulează producția de TNF-alfa și IL-12 de către monocite și celulele dendritice” . J. Immunol . 162 (5): 2748-53. PMID  10072520 .
19. ↑ 1 2 Numărul studiului clinic NCT03704077 pentru „An Investigational Imuno-Study of Relatlimab Plus Nivolumab Compared to Various Standard-of-Care Therapies in Previously Treated Participants With Recurrent, Advanced or Metastatic Gastric Cancer or Gastroesophageal Jonction Adenocarcinomas” la Clinical T.
20. ↑ Platforma de imuno-oncologie a lui Tesaro . Site-ul Tesaro . Preluat la 4 martie 2021. Arhivat din original pe 7 noiembrie 2016. (nedefinit)
21. ↑ Platforme tehnologice (link inaccesibil) . Immutep LAG-3. Preluat la 1 iulie 2015. Arhivat din original la 1 iulie 2015. (nedefinit) 
22. ↑ Un prim studiu pe om pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea, farmacocinetica și farmacodinamia unei doze intravenoase (IV) de GSK2831781 la subiecți sănătoși și pacienți cu psoriazis în placă . Preluat la 4 martie 2021. Arhivat din original la 10 aprilie 2021. (nedefinit)

Literatură

• Triebel F (dec 2003). „LAG-3: un regulator al răspunsurilor celulelor T și DC și utilizarea acestuia în vaccinarea terapeutică.” Tendințe în imunologie . 24 (12): 619-22. DOI : 10.1016/j.it.2003.10.001 . PMID  14644131 .
• Baixeras E, Huard B, Miossec C, Jitsukawa S, Martin M, Hercend T, Auffray C, Triebel F, Piatier-Tonneau D (august 1992). „Caracterizarea proteinei codificate 3 a genei de activare a limfocitelor. Un nou ligand pentru antigenele de clasa II ale antigenului leucocitar uman” . Jurnalul de Medicină Experimentală . 176 (2): 327-37. DOI : 10.1084/jem.176.2.327 . PMC2119326  . _ PMID  1380059 .
• Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, Roman-Roman S, Genevee C, Viegas-Pequignot E, Hercend T (mai 1990). „LAG-3, o nouă genă de activare a limfocitelor strâns legată de CD4” . Jurnalul de Medicină Experimentală . 171 (5): 1393-405. DOI : 10.1084/jem.171.5.1393 . PMC2187904  . _ PMID  1692078 .
• Blum MD, Wong GT, Higgins KM, Sunshine MJ, Lacy E (mai 1993). „Reconstituirea expresiei specifice subclasei CD4 în timocite și celulele T periferice ale șoarecilor transgenici: identificarea unui amplificator CD4 uman” . Jurnalul de Medicină Experimentală . 177 (5): 1343-58. DOI : 10.1084/jem.177.5.1343 . PMC  2191022 . PMID  8097522 .
• Huard B, Mastrangeli R, Prigent P, Bruniquel D, Donini S, El-Tayar N, Maigret B, Dréano M, Triebel F (mai 1997). „Caracterizarea situsului de legare a complexului major de histocompatibilitate clasa II pe proteina LAG-3” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 94 (11): 5744-9. Bibcode : 1997PNAS...94.5744H . DOI : 10.1073/pnas.94.11.5744 . PMC  20850 . PMID  9159144 .
• Bruniquel D, Borie N, Triebel F (1998). „Organizarea genomică a locusului uman LAG-3/CD4”. Imunogenetica . 47 (1): 96-8. DOI : 10.1007/s002510050332 . PMID  9382927 . S2CID  11259106 .
• Bruniquel D, Borie N, Hannier S, Triebel F (iul 1998). „Reglarea expresiei moleculei genei de activare a limfocitelor umane-3 (LAG-3), un ligand pentru clasa II MHC”. Imunogenetica . 48 (2): 116-24. DOI : 10.1007/s002510050411 . PMID  9634475 . S2CID  24657573 .
• Hannier S, Tournier M, Bismuth G, Triebel F (oct. 1998). „Moleculele genei-3 de activare a limfocitelor asociate complexului CD3/TCR inhibă semnalizarea CD3/TCR”. Jurnal de Imunologie . 161 (8): 4058-65. PMID  9780176 .
• Hannier S, Triebel F (noiembrie 1999). „Gena-3 de activare a limfocitelor ligand MHC clasa II este co-distribuită cu moleculele CD8 și CD3-TCR după angajarea lor de către mAb sau complexele peptidă-MHC clasa I.” Imunologie Internațională . 11 (11): 1745-52. DOI : 10.1093/intimm/11.11.1745 . PMID  10545478 .
• Iouzalen N, Andreae S, Hannier S, Triebel F (oct 2001). „LAP, o proteină asociată cu gena de activare a limfocitelor-3 (LAG-3) care se leagă de un motiv EP repetat în regiunea intracelulară a LAG-3, poate participa la reglarea în jos a căii de activare CD3/TCR”. Jurnalul European de Imunologie . 31 (10): 2885-91. DOI : 10.1002/1521-4141(2001010)31:10<2885::AID-IMMU2885>3.0.CO;2-2 . PMID  11592063 .
• Andreae S, Piras F, Burdin N, Triebel F (apr 2002). „Maturarea și activarea celulelor dendritice induse de gena-3 de activare a limfocitelor (CD223)”. Jurnal de Imunologie . 168 (8): 3874-80. DOI : 10.4049/jimmunol.168.8.3874 . PMID  11937541 .
• Andreae S, Buisson S, Triebel F (sept 2003). „Transducția semnalului MHC clasa II în celulele dendritice umane indusă de un ligand natural, proteina LAG-3 (CD223)”. Sânge . 102 (6): 2130-7. doi : 10.1182/blood-2003-01-0273 . PMID  12775570 .
• Cai XF, Tao Z, Yan ZQ, Yang SL, Gong Y (apr. 2003). „Clonarea moleculară, caracterizarea și expresia specifică țesutului a LAG3 uman, un membru al noii familii de proteine ​​Lag1.” Secvența ADN . 14 (2): 79-86. DOI : 10.1080/1042517021000041831 . PMID  12825348 . S2CID  35336813 .
• Gandhi MK, Lambley E, Duraiswamy J, Dua U, Smith C, Elliott S, Gill D, Marlton P, Seymour J, Khanna R (oct. 2006). „Exprimarea LAG-3 de către limfocitele care infiltrează tumora coincide cu suprimarea funcției latente ale celulelor T CD8 + specifice antigenului membranar la pacienții cu limfom Hodgkin.” Sânge . 108 (7): 2280-9. DOI : 10.1182/blood-2006-04-015164 . PMID  16757686 .
• Lundmark F, Harbo HF, Celius EG, Saarela J, Datta P, Oturai A, Lindgren CM, Masterman T, Salter H, Hillert J (nov. 2006). „Analiza de asociere a genelor LAG3 și CD4 în scleroza multiplă în două populații independente.” Jurnalul de Neuroimunologie . 180 (1-2): 193-8. DOI : 10.1016/j.jneuroim.2006.08.009 . PMID  17020785 . S2CID  13944409 .