PDGFRB

PDGFRB ( Receptor beta al factorului de creștere derivat din trombocite; CD140b ;  EC 2.7.10.1 ) este o proteină membranară , receptor tirozin kinaza , un produs al genei umane PDGFRB .

Gene

Gena PDGFRB este localizată pe al 5-lea cromozom uman la poziția q32 (5q32), conține 25 de exoni . Gena este situată între genele receptorului GM-CSF și CSF1R pe o regiune cromozomială care poate fi pierdută ca urmare a deleției , ceea ce duce la dezvoltarea sindromului mielodisplazic 5q [1] . Alte tulburări genetice ale PDGFRB care duc la diferite afecțiuni maligne ale măduvei osoase includ o mică deleție și translocare care determină fuziunea genei PDGFRB cu una dintre cel puțin 30 de gene, ceea ce duce la neoplazie mieloproliferativă cu eozinofilie și leziuni de organ asociate, cu posibilă progresie către leucemie agresivă . 2] .

Structura

PDGFRB  este o proteină din familia receptorilor tirozin kinazelor , aparține tipului III al acestei familii și se caracterizează structural prin prezența a 5 domenii extracelulare asemănătoare imunoglobulinei, un singur fragment elicoidal de membrană și un domeniu intracelular adiacent în care domeniul tirozin kinazei iar capătul C-terminal al proteinei sunt conectate [3] . În absența unui ligand , PDGFRβ se află într-o conformație inactivă în care bucla de activare închide site-ul catalitic, în timp ce situsul legat de membrană este situat deasupra buclei, acoperind situsul activ, iar domeniul kinazei este acoperit de C-terminal. După legarea receptorului de ligand de către factorul de creștere derivat din trombocite, receptorul dimerizează, ceea ce eliberează conformația inhibată datorită autofosforilării tirozinei reglatoare de către monomerul opus. Tirozinele din pozițiile 857 și 751 sunt principalele locuri de fosforilare în timpul activării PDGFRβ [4] . Greutatea moleculară a proteinei mature este de 180 kDa.

Funcții și rol în patologie

PDGFRB joacă un rol important în dezvoltarea vasculară. Ștergerea genelor PDGFRB sau a ligandului său , factorul de creștere derivat din trombocite PDGF-B, reduce numărul de pericite și celulele musculare netede vasculare și, prin urmare, afectează integritatea și funcționalitatea multor organe, inclusiv creier, inimă, rinichi, piele și ochi . 5] [6] [7 ] ] [8] .

Studiile celulare in vitro au arătat că celulele endoteliale secretă factor de creștere derivat din trombocite, care recrutează pericitele care exprimă PDGFRβ , care stabilizează vasele de sânge în curs de dezvoltare [9] . Șoarecii cu o singură alelă PDGFRBα prezintă o serie de modificări fenotipice, inclusiv diferențierea redusă a celulelor musculare netede aortice și a pericitelor cerebrale, precum și diferențierea suprimată a adipocitelor de pericite și celulele mezenchimale [10] . Dereglarea activității PDGFRβ kinazei (de obicei activarea enzimei) joacă un rol în dezvoltarea bolilor endemice precum cancerul și bolile cardiovasculare [11] [12] [13] .

Interacțiuni

PDGFRβ interacționează cu următoarele proteine:

• CRK , [14]
• Caveolin 1 , [15]
• Grb2 , [16] [17] [18]
• NCK1 , [16] [19]
• NCK2 , [16] [20] [21]
• PDGFR-α , [22] [23]
• PTPN11 , [24] [25]
• RASA1 , [26] [27]
• SHC1 [28]
• SLC9A3R1 . [29]

Note

1. ↑ PDGFRB receptor de factor de creștere derivat de trombocite beta [Homo sapiens (uman)] - Gene - NCBI . Preluat la 10 februarie 2021. Arhivat din original la 20 ianuarie 2022. (nedefinit)
2. ↑ Reiter A, Gotlib J (2017). „Neoplasme mieloide cu eozinofilie”. Sânge . 129 (6): 704-714. DOI : 10.1182/sânge-2016-10-695973 . PMID28028030  . _
3. ↑ Heldin CH, Lennartsson J (august 2013). „Proprietățile structurale și funcționale ale factorului de creștere derivat din trombocite și ale receptorilor factorului de celule stem” . Cold Spring Harbour Perspective în biologie . 5 (8): a009100. doi : 10.1101/cshperspect.a009100 . PMC  3721287 . PMID23906712  . _
4. ↑ Kelly JD, Haldeman BA, Grant FJ, Murray MJ, Seifert RA, Bowen-Pope DF, et al. (mai 1991). „Factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF) stimulează dimerizarea subunității receptorului PDGF și trans-fosforilarea intersubunităților”. Jurnalul de chimie biologică . 266 (14): 8987-92. PMID  1709159 .
5. ↑ Soriano P (1994). „Dezvoltarea anormală a rinichilor și tulburări hematologice la șoarecii mutanți ai receptorului beta PDGF”. Gene și dezvoltare . 8 (16): 1888-96. DOI : 10.1101/gad.8.16.1888 . PMID  7958864 .
6. ↑ Lindahl P, Johansson BR, Levéen P, Betsholtz C (1997). „Pierderea pericitului și formarea de microanevrism la șoarecii cu deficit de PDGF-B”. stiinta . 277 (5323): 242-5. DOI : 10.1126/science.277.5323.242 . PMID  9211853 .
7. ↑ Lindahl P, Hellström M, Kalén M, Karlsson L, Pekny M, Pekna M, Soriano P, Betsholtz C (1998). „Semnalizarea paracrină PDGF-B/PDGF-Rbeta controlează dezvoltarea celulelor mezangiale în glomeruli renali”. dezvoltare . 125 (17): 3313-22. PMID  9693135 .
8. ↑ Levéen P, Pekny M, Gebre-Medhin S, Swolin B, Larsson E, Betsholtz C (1994). „Șoarecii cu deficit de PDGF B prezintă anomalii renale, cardiovasculare și hematologice.” Gene și dezvoltare . 8 (16): 1875-87. DOI : 10.1101/gad.8.16.1875 . PMID  7958863 .
9. ↑ Darland DC, D'Amore PA (1999). „Maturarea vaselor de sânge: dezvoltarea vasculară devine majoră” . Jurnalul de investigații clinice . 103 (2): 157-8. DOI : 10.1172/JCI6127 . PMC  407889 . PMID  9916126 .
10. ↑ Olson LE, Soriano P (2011). „Semnalizarea PDGFRβ reglează plasticitatea celulelor murale și inhibă dezvoltarea grăsimilor” . celula de dezvoltare . 20 (6): 815-26. DOI : 10.1016/j.devcel.2011.04.019 . PMC  3121186 . PMID  21664579 .
11. ↑ Andrae J, Gallini R, Betsholtz C (2008). „Rolul factorilor de creștere derivați din trombocite în fiziologie și medicină” . Gene și dezvoltare . 22 (10): 1276-312. DOI : 10.1101/gad.1653708 . PMC2732412  . _ PMID  18483217 .
12. ↑ Heldin CH (2013). „Direcționarea căii de semnalizare a PDGF în tratamentul tumorii” . Comunicare și semnalizare celulară . 11: 97. DOI : 10.1186/1478-811X - 11-97 . PMC  3878225 . PMID24359404  . _
13. ↑ Heldin CH (2014). „Direcționarea căii de semnalizare a PDGF în tratamentul bolilor non-maligne”. Jurnal de Farmacologie Neuroimună . 9 (2): 69-79. DOI : 10.1007/s11481-013-9484-2 . PMID  23793451 . S2CID  17343813 .
14. ↑ Matsumoto T, Yokote K, Take A, Takemoto M, Asaumi S, Hashimoto Y, Matsuda M, Saito Y, Mori S (aprilie 2000). „Interacțiunea diferențială a proteinei adaptoare CrkII cu receptorii alfa și beta al factorului de creștere derivat din trombocite este determinată de fosforilarea sa internă a tirozinei.” Biochim. Biophys. Res. comun . 270 (1): 28-33. doi : 10.1006/bbrc.2000.2374 . PMID  10733900 .
15. ↑ Yamamoto M, Toya Y, Jensen RA, Ishikawa Y (martie 1999). „Caveolina este un inhibitor al semnalizării receptorilor factorului de creștere derivat din trombocite.” Exp. Cell Res . 247 (2): 380-8. DOI : 10.1006/excr.1998.4379 . PMID  10066366 .
16. ↑ 1 2 3 Braverman LE, Quilliam LA (februarie 1999). „Identificarea Grb4/Nckbeta, o proteină adaptoare care conține domeniul 2 și 3 de omologie src, având proprietăți biologice și de legare similare cu Nck.” J Biol. Chim . 274 (9): 5542-9. DOI : 10.1074/jbc.274.9.5542 . PMID  10026169 .
17. ↑ Arvidsson AK, Rupp E, Nånberg E, Downward J, Rönnstrand L, Wennström S, Schlessinger J, Heldin CH, Claesson-Welsh L (octombrie 1994). „Tyr-716 în inserția beta-receptor kinazei a factorului de creștere derivat din trombocite este implicată în legarea GRB2 și activarea Ras” . Mol. celulă. biol . 14 (10): 6715-26. DOI : 10.1128/mcb.14.10.6715 . PMC  359202 . PMID  7935391 .
18. ↑ Tang J, Feng GS, Li W (octombrie 1997). „Legarea directă indusă a proteinei adaptoare Nck la proteina p62 asociată proteinei activatoare de GTPază de către factorul de creștere epidermică.” Oncogene . 15 (15): 1823-32. DOI : 10.1038/sj.onc.1201351 . PMID  9362449 .
19. ↑ Li W, Hu P, Skolnik EY, Ullrich A, Schlessinger J (decembrie 1992). „Proteina Nck care conține domeniile SH2 și SH3 este oncogenă și o țintă comună pentru fosforilarea de către diferiți receptori de suprafață” . Mol. celulă. biol . 12 (12): 5824-33. DOI : 10.1128/MCB.12.12.5824 . PMC  360522 . PMID  1333047 .
20. ↑ Chen M, She H, Davis EM, Spicer CM, Kim L, Ren R, Le Beau MM, Li W (septembrie 1998). „Identificarea genelor familiei Nck, localizarea cromozomială, expresia și specificitatea semnalizării”. J Biol. Chim . 273 (39): 25171-8. DOI : 10.1074/jbc.273.39.25171 . PMID  9737977 .
21. ↑ Chen M, She H, Kim A, Woodley DT, Li W (noiembrie 2000). „Adaptorul Nckbeta reglează polimerizarea actinei în fibroblastele NIH 3T3 ca răspuns la factorul de creștere bb derivat din trombocite” . Mol. celulă. biol . 20 (21): 7867-80. DOI : 10.1128/mcb.20.21.7867-7880.2000 . PMC  86398 . PMID  11027258 .
22. ↑ Rupp E, Siegbahn A, Rönnstrand L, Wernstedt C, Claesson-Welsh L, Heldin CH (octombrie 1994). „Un loc unic de autofosforilare în receptorul alfa al factorului de creștere derivat din trombocite dintr-un complex receptor heterodimeric.” EURO. J Biochim . 225 (1): 29-41. DOI : 10.1111/j.1432-1033.1994.00029.x . PMID  7523122 .
23. ↑ Seifert RA, Hart CE, Phillips PE, Forstrom JW, Ross R, Murray MJ, Bowen-Pope DF (mai 1989). „Două subunități diferite se asociază pentru a crea receptori ai factorului de creștere derivați din trombocite specifice izoformei.” J Biol. Chim . 264 (15): 8771-8. PMID  2542288 .
24. ↑ Keilhack H, Müller M, Böhmer SA, Frank C, Weidner KM, Birchmeier W, Ligensa T, Berndt A, Kosmehl H, Günther B, Müller T, Birchmeier C, Böhmer FD (ianuarie 2001). „Reglarea negativă a semnalizării tirozin kinazei receptorului Ros. O funcție epitelială a proteinei tirozin fosfatazei din domeniul SH2 SHP-1” . J. Cell Biol . 152 (2): 325-34. DOI : 10.1083/jcb.152.2.325 . PMC2199605  . _ PMID  11266449 .
25. ↑ Lechleider RJ, Sugimoto S, Bennett AM, Kashishian AS, Cooper JA, Shoelson SE, Walsh CT, Neel BG (octombrie 1993). „Activarea fosfotirozin fosfatazei SH-PTP2 care conține SH2 de către locul său de legare, fosfotirozina 1009, pe receptorul factorului de creștere uman derivat din trombocite.” J Biol. Chim . 268 (29): 21478-81. PMID  7691811 .
26. ↑ Farooqui T, Kelley T, Coggeshall KM, Rampersaud AA, Yates AJ (1999). „GM1 inhibă evenimentele de semnalizare precoce mediate de receptorul PDGF în celulele de gliom uman cultivate”. Anticancer Res . 19 (6B): 5007-13. PMID  10697503 .
27. ↑ Ekman S, Kallin A, Engström U, Heldin CH, Rönnstrand L (martie 2002). „SHP-2 este implicat în pierderea specifică a heterodimerului de fosforilare a Tyr771 în receptorul beta PDGF.” Oncogene . 21 (12): 1870-5. DOI : 10.1038/sj.onc.1205210 . PMID  11896619 .
28. ↑ Yokote K, Mori S, Hansen K, McGlade J, Pawson T, Heldin CH, Claesson-Welsh L (mai 1994). „Interacțiune directă între Shc și receptorul beta al factorului de creștere derivat din trombocite.” J Biol. Chim . 269 ​​(21): 15337-43. PMID  8195171 .
29. ↑ Maudsley S, Zamah AM, Rahman N, Blitzer JT, Luttrell LM, Lefkowitz RJ, Hall RA (noiembrie 2000). „Asocierea receptorului factorului de creștere derivat din trombocite cu factorul de reglare a schimbătorului Na(+)/H(+) potențează activitatea receptorului” . Mol. celulă. biol . 20 (22): 8352-63. DOI : 10.1128/mcb.20.22.8352-8363.2000 . PMC  102142 . PMID  11046132 .

Literatură

• Harrod TR, Justement LB (2003). „Evaluarea funcției transmembranare a proteinei tirozin fosfatazei CD148 în biologia limfocitelor”. Imunol. Res . 26 (1-3): 153-66. DOI : 10.1385/IR:26:1-3:153 . PMID  12403354 . S2CID  26502472 .
• Jallal B, Mossie K, Vasiloudis G, Knyazev P, Zachwieja J, Clairvoyant F, Schilling J, Ullrich A (1997). „Protein-tirozin fosfataza de tip receptor DEP-1 este asociată în mod constitutiv cu o proteină serină/treonin kinază de 64 kDa.” J Biol. Chim . 272 (18): 12158-63. DOI : 10.1074/jbc.272.18.12158 . PMID  9115287 .
• de la Fuente-García MA, Nicolás JM, Freed JH, Palou E, Thomas AP, Vilella R, Vives J, Gayá A (1998). „CD148 este o proteină de membrană tirozin fosfatază prezentă în toate liniile hematopoietice și este implicată în transducția semnalului pe limfocite.” Sânge . 91 (8): 2800-9. DOI : 10.1182/sânge.V91.8.2800.2800_2800_2809 . PMID  9531590 .
• Tangye SG, Phillips JH, Lanier LL, de Vries JE, Aversa G (1998). „CD148: o proteină tirozin fosfatază de tip receptor implicată în reglarea activării celulelor T umane”. J. Immunol . 161 (7): 3249-55. PMID  9759839 .
• Gross S, Knebel A, Tenev T, Neininger A, Gaestel M, Herrlich P, Böhmer FD (1999). „Inactivarea protein-tirozin fosfatazelor ca mecanism de transducție a semnalului indusă de UV”. J Biol. Chim . 274 (37): 26378-86. DOI : 10.1074/jbc.274.37.26378 . PMID  10473595 .
• Autschbach F, Palou E, Mechtersheimer G, Rohr C, Pirotto F, Gassler N, Otto HF, Schraven B, Gaya A (2000). „Exprimarea proteinei membranare tirozin fosfatazei CD148 în țesuturile umane”. antigene tisulare . 54 (5): 485-98. DOI : 10.1034/j.1399-0039.1999.540506.x . PMID  10599888 .
• Billard C, Delaire S, Raffoux E, Bensussan A, Boumsell L (2000). „Introduceți proteina tirozin fosfatază asociată cu semaforina CD100 umană în stadiul terminal de diferențiere a celulelor B.” Sânge . 95 (3): 965-72. DOI : 10.1182/sânge.V95.3.965.003k39_965_972 . PMID  10648410 .
• Kovalenko M, Denner K, Sandström J, Persson C, Gross S, Jandt E, Vilella R, Böhmer F, Ostman A (2000). „Defosforilarea selectivă la situs a receptorului beta factor de creștere derivat din trombocite de către proteina-tirozin fosfatază DEP-1 asemănătoare receptorului.” J Biol. Chim . 275 (21): 16219-26. DOI : 10.1074/jbc.275.21.16219 . PMID  10821867 .
• del Pozo V, Pirotto F, Cardaba B, Cortegano I, Gallardo S, Rojo M, Arrieta I, Aceituno E, Palomino P, Gaya A, Lahoz C (2000). „Expresie pe eozinofilele umane ale CD148: o tirozin fosfatază membranară. Implicații în funcția efectoră a eozinofilelor”. J. Leukoc. biol . 68 (1): 31-7. PMID  10914487 .
• Baker JE, Majeti R, Tangye SG, Weiss A (2001). „Inhibarea mediată de proteina tirozin fosfatază CD148 a transducției semnalului receptorului de celule T este asociată cu LAT redus și fosforilarea fosfolipazei Cγ1” . Mol. celulă. biol . 21 (7): 2393-403. DOI : 10.1128/MCB.21.7.2393-2403.2001 . PMC  86872 . PMID  11259588 .
• Persson C, Engström U, Mowbray SL, Ostman A (2002). „Determinanți primari ai secvenței responsabili pentru defosforilarea selectivă la situs a receptorului beta PDGF de către proteina tirozin fosfatază DEP-1 asemănătoare receptorului.” FEBS Lett . 517 (1-3): 27-31. DOI : 10.1016/S0014-5793(02)02570-X . PMID  12062403 . S2CID  13481032 .
• Ruivenkamp CA, van Wezel T, Zanon C, Stassen AP, Vlcek C, Csikos T, Klous AM, Tripodis N, Perrakis A, Boerrigter L, Groot PC, Lindeman J, Mooi WJ, Meijjer GA, Scholten G, Dauwerse H, Paces V, van Zandwijk N, van Ommen GJ, Demant P (2002). „Ptprj este un candidat pentru locusul de susceptibilitate la cancerul de colon la șoarece Scc1 și este frecvent șters în cancerele umane.” Nat. Genet . 31 (3): 295-300. DOI : 10.1038/ng903 . PMID  12089527 . S2CID  12338558 .
• Holsinger LJ, Ward K, Duffield B, Zachwieja J, Jallal B (2002). „Receptorul transmembranar protein tirozin fosfataza DEP1 interacționează cu p120 (ctn)”. Oncogene . 21 (46): 7067-76. doi : 10.1038/sj.onc.1205858 . PMID  12370829 .
• Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, Derge JG, Klausner RD, Collins FS, Wagner L, Shenmen CM, Schuler GD, Altschul SF, Zeeberg B, Buetow KH, Schaefer CF, Bhat NK, Hopkins RF, Jordan H, Moore T , Max SI, Wang J, Hsieh F, Diatchenko L, Marusina K, Farmer AA, Rubin GM, Hong L, Stapleton M, Soares MB, Bonaldo MF, Casavant TL, Scheetz TE, Brownstein MJ, Usdin TB, Toshiyuki S, Carninci P, Prange C, Raha SS, Loquellano NA, Peters GJ, Abramson RD, Mullahy SJ, Bosak SA, McEwan PJ, McKernan KJ, Malek JA, Gunaratne PH, Richards S, Worley KC, Hale S, Garcia AM, Gay LJ, Hulyk SW, Villalon DK, Muzny DM, Sodergren EJ, Lu X, Gibbs RA, Fahey J, Helton E, Ketteman M, Madan A, Rodrigues S, Sanchez A, Whiting M, Madan A, Young AC, Shevchenko Y, Bouffard GG , Blakesley RW, Touchman JW, Green ED, Dickson MC, Rodriguez AC, Grimwood J, Schmutz J, Myers RM, Butterfield YS, Krzywinski MI, Skalska U, Smailus DE, Schnerch A, Schein JE, Jones SJ, Marra MA (2003) ). „Generarea și analiza inițială a mai mult de 15.000 de secvențe de ADNc umane și de șoarece de lungime completă” . Proc. Natl. Acad. sci. SUA . 99 (26): 16899-903. DOI : 10.1073/pnas.242603899 . PMC  139241 . PMID  12477932 .
• Dong HY, Shahsafaei A, Dorfman DM (2003). „CD148 și CD27 sunt exprimate în limfoamele cu celule B derivate atât din celulele B de memorie, cât și din celulele B naive.” Leuk. Limfom . 43 (9): 1855-8. DOI : 10.1080/1042819021000006385 . PMID  12685844 . S2CID  37520677 .
• Kellie S, Craggs G, Bird IN, Jones GE (2004). „Tirozin fosfataza DEP-1 induce rearanjamente citoscheletice, interacțiuni aberante celulă-substrat și o reducere a proliferării celulare” (PDF) . J. Stiinta celulara . 117 (Pt 4): 609-18. DOI : 10.1242/jcs.00879 . PMID  14709717 . S2CID  12250178 .
• Massa A, Barbieri F, Aiello C, Arena S, Pattarozzi A, Pirani P, Corsaro A, Iuliano R, Fusco A, Zona G, Spaziante R, Florio T, Schettini G (2004). „Expresia fosfotirozin fosfatazei DEP-1/PTPeta dictează sensibilitatea celulelor gliom la inhibarea somatostatinei a proliferării celulare.” J Biol. Chim . 279 (28): 29004-12. DOI : 10.1074/jbc.M403573200 . PMID  15123617 .