ADAM10

ADAM10 ( CD156c ; în engleză  AD isintegrină și domeniul metaloproteinazei 10 ; EC : 3.4.24.81) este o enzimă metaloprotează aparținând familiei ADAM de metaloproteaze . Joacă un rol important în dezvoltare , inflamație , neuroprotecție și cancer. În ceea ce privește specificitatea enzimatică, este aproape de o altă metaloprotează ADAM17 .

Structura

Structura unui domeniu al ADAM10 a fost studiată folosind metoda de analiză cristalografică a difracției de raze X. Domeniul bogat în cisteină joacă un rol important în reglarea activității proteazei in vivo . Dovezi experimentale recente sugerează că această regiune, alta decât locul activ, poate fi responsabilă pentru specificitatea substratului enzimei. Se presupune că acest domeniu se leagă de anumite regiuni ale substratului și enzimei, permițând hidrolizei legăturilor peptidice să aibă loc în regiuni bine definite ale substratului [1] .

Situl activ ADAM10 propus este identic cu enzimele din familia proteinelor metaloproteice a veninului de șarpe. Analiza structurală a ADAM17 a arătat că are aceeași secvență de aminoacizi a locului activ ca ADAM10, sugerând că trei histidine din această secvență leagă atomul de Zn 2+ , iar glutamatul este situsul activ catalitic [2] .

Funcții

ADAM10 este o metaloprotează cu specificitate relativ scăzută, localizată pe suprafața celulei și capabilă să scindeze o gamă largă de proteine. În neuroni , ADAM10 este cea mai importantă enzimă pentru procesarea proteolitică a proteinei precursoare de amiloid . ADAM10, împreună cu ADAM17, scindează ectodomeniul receptorului declanșator exprimat pe celulele mieloide, TREM2 , pentru a forma sTREM2 solubil, care a fost propus ca biomarker în bolile neurodegenerative . ADAM10 aparține subfamiliei A de metaloproteaze, cea mai veche subfamilie de proteine ​​ADAM care este comună tuturor grupurilor majore de animale, coanoflagelate, ciuperci și alge verzi din clasa Mamiellophyceae .

Substraturi

Substraturile ADAM10 includ o serie de molecule de adeziune găsite pe membrana celulară, inclusiv L1-CAM , E-caderina , N-caderina și CD44 . [3] [4]

Semnificație clinică

Boli ale creierului

ADAM10 joacă un rol cheie în reglarea mecanismelor moleculare responsabile de formarea, maturarea și stabilizarea spinilor dendritici, precum și în organizarea moleculară a sinapselor glutamatergice. Prin urmare, modificările activității ADAM10 sunt strâns corelate cu apariția diferitelor tipuri de sinaptopatii, variind de la tulburări de neurodezvoltare precum autismul până la boli neurodegenerative precum Alzheimer [5] .

Cancer de sân

Atunci când sunt combinați cu doze mici de Herceptin, un anticorp antitumoral, inhibitorii selectivi ai ADAM10 reduc proliferarea în liniile celulare care supraexprimă HER2 , în timp ce inhibitorii care nu inhibă ADAM10 nu o fac. Aceste rezultate sunt în concordanță cu ADAM10 fiind un factor major de control HER2, a cărui inhibare ar putea oferi o nouă abordare terapeutică pentru tratamentul cancerului de sân și a altor tipuri de cancer cu semnalizare HER2 activă. O cantitate crescută de produs genei ADAM10 în sinapsele neuronale în combinație cu proteina AP2 a fost observată în neuronii hipocampali la pacienții cu boala Alzheimer [6] .

Note

1. ↑ Smith KM, Gaultier A, Cousin H, Alfandari D, White JM, DeSimone DW (decembrie 2002). „Domeniul bogat în cisteină reglează funcția proteazei ADAM in vivo” . Jurnalul de biologie celulară . 159 (5): 893-902. DOI : 10.1083/jcb.200206023 . PMC2173380  . _ PMID  12460986 .
2. ↑ Wolfsberg TG, Primakoff P, Myles DG, White JM (octombrie 1995). „ADAM, o nouă familie de proteine ​​​​de membrană care conține un domeniu dezintegrină și metaloprotează: funcții multipotențiale în interacțiunile celulă-celulă și celulă-matrice” . Jurnalul de biologie celulară . 131 (2): 275-8. DOI : 10.1083/jcb.131.2.275 . PMC  2199973 . PMID  7593158 .
3. ↑ Lee SB, Schramme A., Doberstein K., Dummer R., Abdel-Bakky MS, Keller S., Altevogt P., Oh ST, Reichrath J., Oxmann D., Pfeilschifter J., Mihic-Probst D., Gutwein P. ADAM10 este supraregulat în metastaza melanomului în comparație cu melanomul primar  //  Journal of Investigative Dermatology : jurnal. - 2010. - martie ( vol. 130 , nr. 3 ). - P. 763-773 . - doi : 10.1038/jid.2009.335 . — PMID 19865098 .
4. ↑ Anderegg U., Eichenberg T., Parthaune T., Haiduk C., Saalbach A., Milkova L., Ludwig A., Grosche J., Averbeck M., Gebhardt C., Voelcker V., Sleeman JP, Simon JC ADAM10 este sheddaza funcțională constitutivă a CD44 în celulele melanomului uman  //  Journal of Investigative Dermatology : jurnal. - 2009. - iunie ( vol. 129 , nr. 6 ). - P. 1471-1482 . - doi : 10.1038/jid.2008.323 . — PMID 18971959 .
5. ↑ Marcello E, Borroni B, Pelucchi S, Gardoni F, Di Luca M (noiembrie 2017). „ADAM10 ca țintă terapeutică pentru bolile creierului: de la tulburări de dezvoltare la boala Alzheimer”. Opinia experților privind țintele terapeutice . 21 (11): 1017-1026. DOI : 10.1080/14728222.2017.1386176 . PMID28960088  . _ S2CID  46800368 .
6. ↑ „Seddaza” ajută parazitul malariei să invadeze globulele roșii . Arhivat din original pe 12 aprilie 2008. (nedefinit)

Link -uri

• Pruessmeyer J., Ludwig A. Substraturile bune, rele și urâte pentru ADAM10 și ADAM17 în patologia creierului, inflamația și cancerul  //  Seminarii de biologie celulară și dezvoltare : jurnal. - 2009. - Aprilie ( vol. 20 , nr. 2 ). - P. 164-174 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2008.09.005 . — PMID 18951988 .
• Crawford HC, Dempsey PJ, Brown G., Adam L., Moss ML ADAM10 ca țintă terapeutică pentru cancer și inflamație  //  Current Pharmaceutical Design : jurnal. - 2009. - Vol. 15 , nr. 20 . - P. 2288-2299 . — PMID 19601831 .
• Deuss M., Reiss K., Hartmann D. Part-time alpha-secretases: the functional biology of ADAM 9, 10 and 17   // Cercetarea curentă a Alzheimer : jurnal. - 2008. - Aprilie ( vol. 5 , nr. 2 ). - P. 187-201 . — PMID 18393804 .