TNFSF13B

TNFSF13B sau factorul de activare a celulelor B (membru 13B al superfamiliei factorului de necroză tumorală (ligand) în engleză; factorul de activare a celulelor B ) este o  proteină extracelulară , o citokină proinflamatoare din familia factorului de necroză tumorală ( TNF ). Produs genetic uman TNFSF13B [1] [2] .

Structură și funcții

Citokina TNFSF13B aparține familiei factorilor de necroză tumorală . Este un ligand al receptorilor TNFRSF13B /TACI, TNFRSF17 /BCMA și TNFRSF13C /BAFF-R . Este exprimat pe celulele limfocitelor B și acționează ca un activator puternic al celulelor B. Joacă un rol important în proliferarea și diferențierea lor [3] .

Glicoproteina membranară TNFSF13B / BAFF este formată din 285 de aminoacizi și este glicozilată la restul de asparagină - 124 [2] . Exprimat pe mai multe tipuri de celule, inclusiv monocite , celule dendritice și celule stromale ale măduvei osoase . Forma membranei poate suferi clivaj parțial, formând o formă solubilă a proteinei. Concentrația de echilibru a BAFF depinde de celulele B și de nivelul receptorilor de legare a BAFF [4] . BAFF  este un ligand natural pentru trei tipuri de receptori: BAFF-R (BR3), TACI și BCMA , care au afinități diferite pentru ligand. Receptorii sunt exprimați pe celulele B mature și nivelul fiecărui receptor depinde de gradul de maturitate al celulei B. În plus, TACI se găsește pe limfocitele T , în timp ce BCMA se găsește pe celulele plasmatice . BAFF-R este implicat în reglarea pozitivă a dezvoltării celulelor B [5] . TACI este cel mai slab receptor, deoarece are o afinitate mare pentru proteina BAFF-like TNFSF13 (APRILIE); BCMA este un receptor de afinitate medie și este capabil să interacționeze în diferite grade atât cu BAFF, cât și cu APRIL. Transducția semnalului mediată de BAFF-R și BCMA stimulează celulele B să prolifereze și acționează împotriva apoptozei . Toți acești liganzi acționează ca homotrimeri care interacționează cu receptorii homotrimerici [6] , deși se știe că BAFF poate acționa atât ca homo- și heterotrimer, și poate forma, de asemenea, un complex 60-mer în funcție de secvența primară [7] .

Interacțiuni

TNFSF13B interacționează cu TNFRSF13B [8] [9] , TNFSF13 [10] , TNFRSF13C [11] [12] și TNFRSF17 [13] [14] .

Interacțiunea dintre BAFF și BAFF-R activează căile de semnalizare NF-κB clasice și non-canonice . această interacțiune declanșează căi de semnalizare critice pentru formarea și întreținerea celulelor B și, prin urmare, importante pentru supraviețuirea celulelor B [4] .

Semnificație clinică

BAFF ca imunostimulant este necesar pentru a menține imunitatea normală. Nivelurile insuficiente de proteine ​​conduc la activarea afectată a celulelor B și la formarea unor niveluri normale de imunoglobuline, ceea ce provoacă imunodeficiență.

Pe de altă parte, nivelurile crescute de BAFF determină niveluri anormal de ridicate de producție de anticorpi, ducând la boli autoimune, cum ar fi lupusul eritematos sistemic și artrita reumatoidă [15] . Expresia crescută a BAFF se corelează, de asemenea, cu imunitatea umorală crescută la infecția cu malarie [16] .

Belimumab (Benlysta) este un anticorp monoclonal dezvoltat de Human Genome Sciences și GlaxoSmithKline , cu contribuții științifice de la Cambridge Antibody Technology , care recunoaște și inhibă în mod specific activitatea biologică a BAFF. Aprobat pentru tratamentul lupusului eritematos sistemic [17] .

BAFF a fost găsit în biopsiile de transplant de rinichi în cazul respingerii acut de transplant și se corelează cu C4d [18] . Nivelurile crescute de BAFF pot iniția imunitatea aloreactivă a celulelor B și T (direcționată împotriva moleculelor MHC ale donatorului ), care poate stimula respingerea transplantului. Un nivel ridicat de BAFF solubil duce la un risc ridicat de formare a anticorpilor specifici donatorului la pacienti dupa transplant. Acești anticorpi se leagă cu afinitate ridicată de endoteliul vascular al organului transplantat și activează complementul, ducând la infiltrarea neutrofilelor, sângerare, depunerea de fibrină și agregarea trombocitelor [19] . Astfel, interacțiunile BAFF-R pot servi ca țintă terapeutică în transplant.

Blisibimod este o proteină de fuziune inhibitoare BAFF dezvoltată de Anthera Pharmaceuticals în primul rând pentru tratamentul lupusului eritematos sistemic [20] .

Vezi și

• factor de necroză tumorală

Note

1. ↑ Shu HB, Hu WH, Johnson H (mai 1999). „TALL-1 este un nou membru al familiei TNF, care este reglat în jos de mitogeni.” Jurnalul de biologie a leucocitelor . 65 (5): 680-3. DOI : 10.1002/jlb.65.5.680 . PMID  10331498 .
2. ↑ 1 2 Schneider P, MacKay F, Steiner V, Hofmann K, Bodmer JL, Holler N, Ambrose C, Lawton P, Bixler S, Acha-Orbea H, Valmori D, Romero P, Werner-Favre C, Zubler RH, Browning JL, Tschopp J (iunie 1999). „BAFF, un nou ligand al familiei de factori de necroză tumorală, stimulează creșterea celulelor B” . Jurnalul de Medicină Experimentală . 189 (11): 1747-56. DOI : 10.1084/jem.189.11.1747 . PMC2193079  . _ PMID  10359578 .
3. ↑ Gena Entrez: superfamilia factorului de necroză tumorală (ligand) . (nedefinit)
4. ↑ 1 2 Kreuzaler M, Rauch M, Salzer U, Birmelin J, Rizzi M, Grimbacher B, Plebani A, Lougaris V, Quinti I, Thon V, Litzman J, Schlesier M, Warnatz K, Thiel J, Rolink AG, Eibel H (ianuarie 2012). „Nivelurile BAFF solubile se corelează invers cu numărul de celule B periferice și cu expresia receptorilor BAFF.” Jurnal de Imunologie . 188 (1): 497-503. DOI : 10.4049/jimmunol.1102321 . PMID22124120  . _
5. ↑ Thibault-Espitia A, Foucher Y, Danger R, Migone T, Pallier A, Castagnet S, G-Gueguen C, Devys A, C-Gautier A, Giral M, Soulillou JP, Brouard S (octombrie 2012). „Nivelurile BAFF și BAFF-R sunt asociate cu riscul de disfuncție pe termen lung a grefei renale și cu dezvoltarea de anticorpi specifici donatorului”. Jurnalul American de Transplant . 12 (10): 2754-62. DOI : 10.1111/j.1600-6143.2012.04194.x . PMID22883025  . _ S2CID  29060390 .
6. ↑ Oren DA, Li Y, Volovik Y, Morris TS, Dharia C, Das K, Galperina O, Gentz ​​​​R, Arnold E (aprilie 2002). „Baza structurală a recunoașterii receptorului BLyS”. Biologie structurală a naturii . 9 (4): 288-92. doi : 10.1038/ nsb769 . PMID 11862220 . S2CID 24498929 .  
7. ↑ Daridon C, Youinou P, Pers JO (februarie 2008). „BAFF, APRIL, TWE-PRIL: cine este cine?”. Recenzii de autoimunitate . 7 (4): 267-71. DOI : 10.1016/j.autrev.2007.05.002 . PMID  18295728 .
8. ↑ Yan M, Marsters SA, Grewal IS, Wang H, Ashkenazi A, Dixit VM (iulie 2000). „Identificarea unui receptor pentru BLyS demonstrează un rol crucial în imunitatea umorală.” Imunologia naturii . 1 (1): 37-41. DOI : 10.1038/76889 . PMID  10881172 . S2CID  22957179 .
9. ↑ Xia XZ, Treanor J, Senaldi G, Khare SD, Boone T, Kelley M, Theill LE, Colombero A, Solovyev I, Lee F, McCabe S, Elliott R, Miner K, Hawkins N, Guo J, Stolina M, Yu G, Wang J, Delaney J, Meng SY, Boyle WJ, Hsu H (iulie 2000). „TACI este un receptor care interacționează cu TRAF pentru TALL-1, un membru al familiei factorului de necroză tumorală implicat în reglarea celulelor B” . Jurnalul de Medicină Experimentală . 192 (1): 137-43. DOI : 10.1084/jem.192.1.137 . PMC  1887716 . PMID  10880535 .
10. ↑ Roschke V, Sosnovtseva S, Ward CD, Hong JS, Smith R, Albert V, Stohl W, Baker KP, Ullrich S, Nardelli B, Hilbert DM, Migone TS (octombrie 2002). „BLyS și APRIL formează heterotrimeri biologic activi care sunt exprimați la pacienții cu boli reumatice sistemice bazate pe sistemul imunitar”. Jurnal de Imunologie . 169 (8): 4314-21. DOI : 10.4049/jimmunol.169.8.4314 . PMID  12370363 .
11. ↑ Thompson JS, Bixler SA, Qian F, Vora K, Scott ML, Cachero TG, Hession C, Schneider P, Sizing ID, Mullen C, Strauch K, Zafari M, Benjamin CD, Tschopp J, Browning JL, Ambrose C (septembrie 2001). „BAFF-R, un receptor TNF nou identificat care interacționează în mod specific cu BAFF.” stiinta . 293 (5537): 2108-11. Cod biblic : 2001Sci ...293.2108T . DOI : 10.1126/science.1061965 . PMID  11509692 . S2CID  42673198 .
12. ↑ Yan M, Brady JR, Chan B, Lee WP, Hsu B, Harless S, Cancro M, Grewal IS, Dixit VM (octombrie 2001). „Identificarea unui nou receptor pentru stimulatorul limfocitelor B care este mutat într-o tulpină de șoarece cu deficiență severă de celule B”. Biologie actuală . 11 (19): 1547-52. DOI : 10.1016/S0960-9822(01)00481-X . PMID  11591325 . S2CID  13925100 .
13. ↑ Liu Y, Hong X, Kappler J, Jiang L, Zhang R, Xu L, Pan CH, Martin WE, Murphy RC, Shu HB, Dai S, Zhang G (mai 2003). „Legarea ligand-receptor a fost dezvăluită de membrul familiei TNF TALL-1”. natura . 423 (6935): 49-56. Bibcode : 2003Natur.423...49L . DOI : 10.1038/nature01543 . PMID  12721620 . S2CID  4373708 .
14. ^ Shu HB, Johnson H (august 2000). „Proteina de maturare a celulelor B este un receptor pentru membrul familiei factorului de necroză tumorală TALL-1” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (16): 9156-61. Bibcode : 2000PNAS...97.9156S . DOI : 10.1073/pnas.160213497 . PMC  16838 . PMID  10908663 .
15. ↑ Steri M, Orrù V, Idda ML, Pitzalis M, Pala M, Zara I, et al. (aprilie 2017). „Supraexprimarea citokinei BAFF și a riscului autoimunitar” . The New England Journal of Medicine . 376 (17): 1615-1626. doi : 10.1056/ nejmoa1610528 . PMC 5605835 . PMID28445677 . _  
16. ↑ Korn T, Oukka M (aprilie 2017). „O asociere derutantă între rezistența la malaria și riscul de scleroză multiplă” . The New England Journal of Medicine . 376 (17): 1680-1681. doi : 10.1056/ nejme1700720 . PMC 6342012 . PMID28445672 . _  
17. ↑ Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, Li EK, Thomas M, Kim HY, León MG, Tanasescu C, Nasonov E, Lan JL, Pineda L, Zhong ZJ, Freimuth W, Petri MA (februarie 2011). „Eficacitatea și siguranța belimumab la pacienții cu lupus eritematos sistemic activ: un studiu de fază 3 randomizat, controlat cu placebo”. Lancet . 377 (9767): 721-31. DOI : 10.1016/S0140-6736(10)61354-2 . PMID  21296403 . S2CID  28952240 .
18. ↑ Banham G, Prezzi D, Harford S, Taylor CJ, Hamer R, Higgins R, Bradley JA, Clatworthy MR (august 2013). „BAFF solubil crescut înainte de transplant este asociat cu un risc crescut de respingere acute mediată de anticorpi” . Transplantul . 96 (4): 413-20. DOI : 10.1097/TP.0b013e318298dd65 . PMC  4170143 . PMID23842189  . _
19. ↑ Wasowska BA (iulie 2010). „Mecanisme implicate în respingerea alogrefei mediată de anticorpi și complement” . Cercetări imunologice . 47 (1-3): 25-44. DOI : 10.1007/s12026-009-8136-3 . PMC2892186  . _ PMID20135240  . _
20. ↑ ClinicalTrials.gov. Trial PEARL-SC: Un studiu al eficacității, siguranței și toleranței administrării A 623 la subiecții cu lupus eritematos sistemic. . Institutul Național de Sănătate din Statele Unite. Preluat la 15 iulie 2011. Arhivat din original la 8 august 2011. (nedefinit)

Literatură

• Nardelli B, Moore PA, Li Y, Hilbert DM (iulie 2002). „Stimulator de limfocite B (BLyS): o tricotomie terapeutică pentru tratamentul bolilor limfocitelor B”. Leucemie și limfom . 43 (7): 1367-73. DOI : 10.1080/10428190290033297 . PMID  12389615 . S2CID  2521553 .
• BLyS și autoimunitatea celulelor B // Biologia celulelor B în autoimunitate. - 2003. - Vol. 6. - P. 21–37. — ISBN 978-3-8055-7454-9 . - doi : 10.1159/000066854 .
• Stohl W (2005). „Un rol terapeutic pentru antagoniştii BLyS”. Lupus . 13 (5): 317-22. DOI : 10.1191/0961203304lu1019oa . PMID  15230285 . S2CID  40631500 .
• Quartuccio L, Fabris M, Ferraccioli G (2004). „[Stimulator de limfocite B (BLyS) și monocite: posibil rol în bolile autoimune cu o referire specială la artrita reumatoidă]”. Reumatismo . 56 (3): 143-6. DOI : 10.4081/reumatismo.2004.143 . PMID  15470519 .
• Sutherland AP, Mackay F, Mackay CR (decembrie 2006). „Targeting BAFF: imunomodularea pentru boli autoimune și limfoame”. Farmacologie și terapie . 112 (3): 774-86. DOI : 10.1016/j.pharmthera.2006.06.002 . PMID  16863659 .
• Bossen C, Schneider P (octombrie 2006). „BAFF, APRIL și receptorii lor: structură, funcție și semnalizare” (PDF) . Seminarii de imunologie . 18 (5): 263-75. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.006 . PMID  16914324 .
• Brink R (octombrie 2006). „Reglarea auto-toleranței celulelor B de către BAFF”. Seminarii de imunologie . 18 (5): 276-83. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.003 . PMID  16916609 .
• Tangye SG, Bryant VL, Cuss AK, Good KL (octombrie 2006). „BAFF, APRIL și tulburări ale celulelor B umane”. Seminarii de imunologie . 18 (5): 305-17. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.004 . PMID  16916610 .
• Treml LS, Crowley JE, Cancro MP (octombrie 2006). „Semnăturile receptorilor BLyS rezolvă compartimentele independente din punct de vedere homeostatic printre celulele B naive și cu experiență de antigen”. Seminarii de imunologie . 18 (5): 297-304. DOI : 10.1016/j.smim.2006.07.001 . PMID  16919470 .
• Woodland RT, Schmidt MR, Thompson CB (octombrie 2006). „BlyS și homeostazia celulelor B”. Seminarii de imunologie . 18 (5): 318-26. DOI : 10.1016/j.smim.2006.06.001 . PMID  16931037 .
• Kalled S.L. (octombrie 2006). „Impactul axei BAFF/BR3 asupra supraviețuirii celulelor B, întreținerii centrului germinativ și producției de anticorpi.” Seminarii de imunologie . 18 (5): 290-6. DOI : 10.1016/j.smim.2006.06.002 . PMID  16931038 .
• Mackay F, Leung H (octombrie 2006). „Rolul sistemului BAFF/APRIL asupra funcției celulelor T”. Seminarii de imunologie . 18 (5): 284-9. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.005 . PMID  16931039 .
• Bosello S, Pers JO, Rochas C, Devauchelle V, De Santis M, Daridon C, Saraux A, Ferraccioli GF, Youinou P (2007). „BAFF și tulburări reumatice autoimune: implicații pentru managementul și terapia bolii.” Jurnalul Internațional de Imunopatologie și Farmacologie . 20 (1): 1-8. DOI : 10.1177/039463200702000101 . PMID  17346422 . S2CID  46295467 .
• Mukhopadhyay A, Ni J, Zhai Y, Yu GL, Aggarwal BB (iunie 1999). „Identificarea și caracterizarea unei noi citokine, MULȚUMESC, un omolog TNF care activează apoptoza, factorul nuclear-kappaB și kinaza c-Jun NH2-terminală.” Jurnalul de chimie biologică . 274 (23): 15978-81. DOI : 10.1074/jbc.274.23.15978 . PMID  10347144 .
• Moore PA, Belvedere O, Orr A, Pieri K, LaFleur DW, Feng P, Soppet D, Charters M, Gentz ​​​​R, Parmelee D, Li Y, Galperina O, Giri J, Roschke V, Nardelli B, Carrell J, Sosnovtseva S, Greenfield W, Ruben SM, Olsen HS, Fikes J, Hilbert DM (iulie 1999). „BLyS: membru al familiei factorilor de necroză tumorală și stimulator al limfocitelor B”. stiinta . 285 (5425): 260-3. DOI : 10.1126/science.285.5425.260 . PMID  10398604 .
• Tribouley C, Wallroth M, Chan V, Paliard X, Fang E, Lamson G, Pot D, Escobedo J, Williams LT (decembrie 1999). „Caracterizarea unui nou membru al familiei TNF exprimat pe celulele prezentatoare de antigen” . Chimie biologică . 380 (12): 1443-7. DOI : 10.1515/BC.1999.186 . PMID  10661873 . S2CID  26187605 .
• Gross JA, Johnston J, Mudri S, Enselman R, Dillon SR, Madden K, Xu W, Parrish-Novak J, Foster D, Lofton-Day C, Moore M, Littau A, Grossman A, Haugen H, Foley K, Blumberg H, Harrison K, Kindsvogel W, Clegg CH (aprilie 2000). „TACI și BCMA sunt receptori pentru un omolog TNF implicat în boala autoimună a celulelor B.” natura . 404 (6781): 995-9. Bibcode : 2000Natur.404..995G . DOI : 10.1038/35010115 . PMID  10801128 . S2CID  4323357 .
• Shu HB, Johnson H (august 2000). „Proteina de maturare a celulelor B este un receptor pentru membrul familiei factorului de necroză tumorală TALL-1” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (16): 9156-61. Bibcode : 2000PNAS...97.9156S . DOI : 10.1073/pnas.160213497 . PMC  16838 . PMID  10908663 .