| Bolile de depozitare lizozomiale | |
|---|---|
| În micrografie , modificări caracteristice în structura măduvei osoase în boala Gaucher - citoplasma macrofagelor seamănă cu hârtie de țesut mototolit . Colorat cu hematoxilină și eozină | |
| ICD-10 | E 75 - E 77 |
| Plasă | D016464 |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Bolile de depozitare lizozomale sunt denumirea comună pentru un grup de boli ereditare foarte rare cauzate de funcționarea afectată a organelelor intracelulare ale lizozomilor . Aceste organite cu o singură membrană fac parte din sistemul endomembranar al celulei și sunt specializate în descompunerea intracelulară a substanțelor: glicogen , glicozaminoglicani , glicoproteine și altele. Bolile de depozitare lizozomale sunt cauzate de o deficiență determinată genetic de enzime lizozomale , ceea ce duce la acumularea de macromolecule care sunt substratul acestor enzime în diferite organe și țesuturi ale corpului [1] [2] [3] [4] [5 ] ] [6] .
Acest grup include mucopolizaharidoze , mucolipidoze , glicogenoze , boli de acumulare de lipide, glicoproteine și alte macromolecule.
Tabloul clinic al primei boli ereditare din grupul bolilor de stocare lizozomală ( boala Tay-Sachs ) a fost descris în 1881 [7] .
Apoi, în 1882 [8] , a fost descrisă boala , numită după medicul francez Philippe Gaucher, care a descris-o primul.
În 1932, medicul olandez John Pompe a descris glicogenoza de tip 2 , numită ulterior boala Pompe după el [9] .
La sfârșitul anilor 1950 și începutul anilor 1960, biochimistul belgian Christian de Duve și colab., folosind fracționarea celulară, au descoperit lizozomii ca organele celulare [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16 ] [17 ] [18] [19] [20] [21] [22] responsabil pentru divizarea și utilizarea macromoleculelor. Această descoperire științifică a făcut posibilă dezvăluirea în curând a bazei fiziopatologice a bolilor de depozitare lizozomale [23] .
Boala Pompe a fost prima tulburare ereditară identificată ca o boală de stocare lizozomală. În 1963, fiziologul și biochimistul belgian Henry Hers ( ing. Henri G. Hers ) a publicat o lucrare în care a conectat cauza dezvoltării acestui complex de simptome cu deficitul de α-glucozidază și a sugerat că alte boli genetice, inclusiv mucopolizaharidoze , sunt asociată cu o deficiență a uneia sau alteia enzime [24] .
Începând cu 2014, sunt cunoscute peste 50 de boli de stocare lizozomală; dintre 7000-8000 de nou-născuți, aproximativ o boală din acest grup este diagnosticată [25] [26] . Fiecare boală în mod individual apare nu mai mult de unul din 100.000 de nou-născuți, în timp ce prevalența unei anumite boli în diferite populații poate varia semnificativ [25] . Răspândirea mutațiilor care duc la orice boală din grupul bolilor de stocare lizozomale este determinată de factorii genetici ai populației și, în primul rând, este asociată cu efectul fondator . O consecință tipică a efectului fondator este diferența dintre cele mai comune mutații ale aceleiași gene în diferite populații izolate genetic și grupuri etnice [27] .
Marea majoritate a bolilor de stocare lizozomală sunt moștenite în mod autosomal recesiv , cu excepția a trei boli care sunt legate de sex . Aceste trei boli includ mucopolizaharidoza Hunter (MPS II) și boala Fabry , care sunt boli recesive legate de X și sindromul Danon [28] , care este o boală dominantă legată de X [2] [3] [5 ] ] [25 ] .
Majoritatea bolilor grupului sunt asociate cu o disfuncție determinată genetic a oricăreia dintre hidrolazele lizozomale . Aceasta duce la o acumulare progresivă a unui substrat intermediar în interiorul celulei , care în mod normal se descompune [28] . Unele boli din acest grup sunt cauzate de tulburări ale proteinelor implicate în transportul vezicular sau în biogeneza lizozomului. De exemplu, mucolipidoza de tip II (boala celulelor I) este cauzată de un defect al fosfoesterazei, care este localizat în aparatul Golgi , o defecțiune a acestei enzime duce la redirecționarea eronată a hidrolazelor lizozomale în spațiul extracelular în loc de transportul lor din Aparatul Golgi la lizozom [29] . Deși enzimele lizozomilor sunt proteine care sunt exprimate în marea majoritate a tipurilor de celule, acumularea anormală de macromolecule substrat are loc în acele celule, țesuturi și organe care se caracterizează printr-o rată crescută de reînnoire a acestor macromolecule. Acumularea primară de macromolecule poate duce la tulburări secundare în alte funcții biochimice și celulare, ceea ce duce de obicei la o evoluție severă a bolilor în acest grup [30] .
Deoarece multe boli de depozitare lizozomale împărtășesc un tablou clinic similar, ele sunt clasificate în funcție de tipul de substanță care se acumulează (de exemplu, mucopolizaharidoze , glicoproteinoze, sfingolipidoze) [28] .
| Bolile de depozitare lizozomiale | |
|---|---|
| Mucopolizaharidoze (MPS) |
|
| Mucolipidoze (ML) | |
| Sfingolipidoze | |
| Oligozaharidoze |
|
| Neuroni lipofuscinoză ceroasă | |
| Alte | |
Mai jos este clasificarea, conform ICD actual ( este indicat codul ICD-10 ):
| Bolile de depozitare lizozomale cuprind un grup de boli metabolice ereditare rare [2] [5] : | |||
|---|---|---|---|
| Boala | Cromozom ( genă ) | Enzimă deficitară | Substraturi acumulate |
| gangliozidoza GM 1 | 3p 21,3 (GLB1) | β-galactozidaza | Gangliozide GM 1 , glicoproteine , keratan sulfat . |
| Boala Tay-Sachs cu variante, gangliozidoza GM 2 |
15q 23-24 (HEXA) | β-hexozaminidaza A | Gangliozide GM 2 |
| Sindrom Sandhoff , gangliozidoză GM 2 |
5q13 (HEXB) | β-hexozaminidaza A și B | Gangliozidă GM 2 , o globozidă |
| Boala Krabbe , lipidoza galactosilceramidei | 14q31 (GALC) | Galactosilceramidă-β-galactozidază | Creșterea raportului galactosecerebrozid / sulfatidă |
| Leucodistrofie metacromică , lipidoză sulfatidă | 22q 13,3 (ARSA) | Arilsulfataza A ( cerebrozid sulfatază ) | Galactozilsulfatide |
| Deficiența activatorului proteic al descompunerii sfingolipidelor 1 , boala Niemann-Pick , lipidoza sfingomielinei |
11p 15,4-p15,1 (SMPD1) 18q 11-q12 (NPC1) 14 24,3 (NPC2) |
Sfingomielinază (?) La unii pacienți, izoenzime specifice | sfingomielina |
| Boala Gaucher , lipidoza glucozilceramidei | 1q22 (GBA) | β-glucocerebrozidaza | Glucozilceramidă |
| boala Fabry , trihexozilceradoza | Xq 22 (GLA) | α-galactozidaza A | Trihexosilceramidă |
| Deficitul de lipază acidă ( boala Wolman ) | 10q 23,2-23,3 (LIPA) | lipaza acidă | Esteri de colesterol , trigliceride |
| Boala Farber , deficit de ceramidază | 8p 22-p21,3 (ASAH) (ASAH1) | Ceramidaza | Ceramidă |
| Boala Pompe , glicogenoza de tip 2 |
17q 25.2-3 (GAA) | maltaza acidă | Glicogen |
| deficit de fosfatază acidă | 11p 11,2 [31] (ACP2 [32] ) | Fosfataza acidă | (?) |
| Fucozidoza | 1p 34 (FUCA1) | α-fucozidază | Glicopeptide , glicolipide , oligozaharide |
| α-manozoza | 19cen -q12 (MAN2B1) | α-manozidază | Oligozaharide |
| β-manozoza | 4q22 -q25 (MANBA) | β-manozidază | Oligozaharide |
| Aspartilglucozaminurie | 4q 34,3 [33] (AGA) [34] | Aspartilglucozamineamidaza | Aspartilglucozamină , glicopeptide |
| Mucopolizaharidoza IH și IS | 4q 16.3 | α-L- iduronidază | Dermatan sulfat , heparan sulfate |
| Boala Hunter , mucopolizaharidoza II | Xq 27,3-28 | Iduronosulfataza | Dermatan sulfat , heparan sulfat |
| Sindromul Sanfilippo A , mucopolizaharidoza IIIA | 17q 25.3 | Heparan-N-sulfataza ( sulfamidaza ) | sulfat de heparan |
| Sindromul Sanfilippo B , mucopolizaharidoza IIIB | 17q21 _ | N-acetil-α-glucozaminidaza | |
| Sindromul Sanfilippo C , mucopolizaharidoza IIIC | 8p 11.1 | Acetil-CoA : a-glucozaminid-N-acetiltransferaza | |
| Sindromul Sanfilippo D , mucopolizaharidoza IIID | 12q14 _ | N-acetilglucozamin-6-sulfat sulfatază | |
| Sindromul Morquio , mucopolizaharidoza IV | 16q 24.3 | N-acetilgalactozamin-6-sulfat sulfatază | Sulfat de cheratan |
| Sindromul mucopolizaharidozei VI Maroto-Lami | 5q 11-13 (ARSB) | N-acetilhexosamin-4-sulfat sulfatază (arilsulfataza B) | Sulfat de dermatan |
| deficit de β-glucuronidază , mucopolizaharidoză VII | 7q 21.1-11 | β-glucuronidază | Dermatan sulfat heparan sulfat (?) |
| Deficiență multiplă de sulfatază | 3p 26 (SUMF1) | Arilsulfataze A, B și C, alte sulfataze | Sulfatide, mucopolizaharide |
| Sialidoza ( mucolipidoza I ) |
6p 21.3 | Glicoprotein neuraminidaza ( sialidaza ) | Sialiloligozaharide |
| Boala celulelor I ( mucolipidoza II ) |
12q 23,3 (GNPTAB) | UDP-N-acetilglucozamină-(GlcNAc): glicoproteină-GlcNaCI-fosfotransferază | Glicoproteine , glicolipide |
| Pseudopolidistrofie Gurler ( mucolipidoza III ) | 12q 23,3 (GNPTAB) | UDP-N-acetilglucozamină-(GlcNAc): glicoproteină-GlcNaCI-fosfotransferază | Glicoproteine , glicolipide |
| Sialolipidoza ( mucolipidoza IV ) |
19q 13.3-p13.2 (MCOLN1) | Mucolipin-1 (Mucolipin-1) | Glicoproteine , glicolipide |
| cistinoză | 17p13 (CTNS) | transportor de cistina Cystin-Transporter |
cistina |
| Lipofuscinoza ceroasă a neuronilor | |||
| Tipul 1 | 1p 32 (CLN1) | Palmitoil-tio- esteraza | " ceara ", " lipofuscina " |
| tipul 2 | 11p 15,5 (TPP1) | Tripeptidil peptidaza 1 | |
| tipul 3 | 16p 12.1 (CLN3) | (?) | |
| tipul 4 | (CLN6 [35] , DNAJC5) | (?) | |
| tip 5 | 13q21.1 -q32 (CLN5) | (?) | |
| tipul 6 | 15q21 -q23 (CLN6) | (?) | |
| tip 7 | 4q28.1 -q28.2 (MFSD8) | (?) | |
| tip 8 | 8p 23 (CLN8) | (?) | |
| tip 9 | (?) | Dihidroceramid sintază [36] | |
| tip 10 | 11p 15,5 (CTSD) | (?) | |
Au fost dezvoltate metode speciale de diagnostic, bazate pe o serie de semne permanente care caracterizează bolile de acumulare de lipide :
De acum încolo, a devenit posibilă identificarea în populația de purtători heterozigoți ai genelor defecte responsabile de dezvoltarea acestor boli, precum și detectarea sfingolipodistrofiei la făt [4] .
Condițiile prealabile pentru manifestarea bolilor de stocare lizozomale sunt diverse defecte genetice care duc la dezvoltarea fermentopatiei - o deficiență a anumitor enzime care descompun anumite macromolecule la nivelul organelelor intracelulare ( lizozomi ). Bolile de depozitare lizozomale se caracterizează [28] prin :
Cele mai caracteristice trăsături generale ale tabloului clinic pentru majoritatea bolilor de stocare lizozomale sunt:
Până de curând, tratamentul bolilor ereditare de depozitare era exclusiv paliativ . Dezvoltarea științei a făcut posibilă începând cu anii 90 ai secolului XX să se înceapă corectarea clinică a bolilor de depozitare lizozomale prin metoda terapiei de substituție enzimatică eficientă și sigură ( Eng. Enzyme Replacement Therapy ). Principiul acestei metode de terapie se reduce la introducerea în corpul pacientului a unei forme modificate a unei enzime compromise de patologia genetică, care are activitate normală. Modificarea formei enzimei defecte contribuie la creșterea permeabilității sale în celulele țesuturilor țintă, unde procesul de cataliză a reacției de hidroliză a substraturilor de acumulare este efectuat direct . Cu toate acestea, din cauza timpului de înjumătățire scurt (câteva zeci de ore) al enzimei din celulă, terapia de substituție enzimatică trebuie efectuată pe tot parcursul vieții pacientului [1] .