Leucemie limfocitară cronică

Leucemia limfocitară cronică sau leucemia limfocitară cronică (LLC) este o boală limfoproliferativă clonală malignă caracterizată prin acumularea de limfocite B atipice mature CD5 / CD19 / CD23 - pozitive predominant în sânge, măduvă osoasă , ganglioni limfatici , ficat , [3] .

Epidemiologie

Leucemia limfocitară cronică este una dintre cele mai frecvente boli oncohematologice [4] . Este, de asemenea, cel mai frecvent tip de leucemie printre caucazieni . Din motive necunoscute, este rar în rândul populațiilor țărilor din Asia de Est . Debutul bolii are loc de obicei la bătrânețe - vârsta medie la momentul diagnosticului este de 70-72 de ani. Bărbații se îmbolnăvesc de 1,5-2 ori mai des decât femeile. Incidența anuală este de 6,8 cazuri la 100 de mii de bărbați și de 3,5 cazuri la 100 de mii de femei [5] .

Predispoziția la boală este moștenită – riscul de a dezvolta leucemie limfocitară cronică la rudele apropiate este de 8,5 ori mai mare decât populația, dar și atunci rămâne sub 1% [6] . Au fost descrise cazuri familiale cu penetranță relativ mare. Majoritatea, dacă nu toate, cazurile de LLC sunt precedate de o stare pre-leucemică (limfocitoză monoclonală a celulelor B), care apare la 5-10% dintre persoanele cu vârsta peste 40 de ani și progresează la LLC într-o rată de aproximativ 1% pe an [7] .

Etiologie

Factori ereditari

Analiza genomului persoanelor cu LLC ereditară a identificat polimorfisme unice de nucleotide asociate cu această afecțiune. Polimorfismele au fost găsite la aproximativ 30 de loci , de exemplu, în genele IRF4 , ''LEF1'' și BCL2 [5] .

Factori de mediu

Contactul cu agentul portocaliu [8] și insecticidele [9] poate crește riscul de a dezvolta LLC.

Relația etiologică a LLC cu radiațiile ionizante , infecțiile virale , alimentația și stilul de viață nu a fost dovedită [5] .

Patogeneza

Inițial, leucemia limfocitară cronică a fost considerată o boală oncologică caracterizată prin acumularea de limfocite B cu viață lungă, dar foarte rar divizând imunologic incompetente [10] . Cu toate acestea, studiile care utilizează apă grea au arătat că celulele maligne proliferează și destul de repede - numărul de celule noi formate pe zi este de la 0,1 la mai mult de 1% din numărul total de celule clonate [11] . Mai mult, la o rată mare de proliferare, este mai probabilă o evoluție agresivă a bolii.

Micromediul celular (nisa) joaca un rol important in patogeneza leucemiei limfocitare cronice. Proliferarea celulelor maligne are loc în structuri microanatomice numite centre proliferative sau pseudofoliculi. Pseudofoliculii sunt colecții de celule leucemice în contact cu celulele accesorii (de exemplu, celulele stromale) care stimulează proliferarea și supraviețuirea acestora [12] . Centrii proliferativi sunt localizați în principal în ganglionii limfatici și într-o măsură mai mică în măduva osoasă [13] .

Originea clonei maligne

Celulele maligne au un imunofenotip pozitiv CD19/CD5/CD23 și niveluri scăzute de imunoglobuline membranare . Populațiile normale de celule B cu un astfel de set de markeri de suprafață sunt necunoscute, ceea ce face dificilă stabilirea tipului de celule care poate da naștere unei clone maligne în LLC. Analiza transcriptomului a arătat că celulele tumorale, în ceea ce privește setul de ARNm sintetizat, sunt similare cu celulele B mature care au suferit activarea antigenului . În mod normal , celulele B de memorie și celulele B din zona marginală a foliculilor limfatici au acest profil de expresie genică , prin urmare, se presupune că pot fi precursorii celulelor leucemice [7] .

Spre deosebire de alte leucemii cu celule B, translocațiile cromozomiale tipice care implică oncogene nu au fost identificate pentru LLC . În plus, rearanjamentele cromozomiale mari sunt rareori observate în stadiile incipiente ale bolii, așa că este puțin probabil ca acestea să fie cauza principală a LLC. Cu toate acestea, pe măsură ce boala progresează, apar astfel de rearanjamente: cel mai adesea acestea sunt ștergeri ale secțiunilor cromozomilor 11 , 13 și 17 [3] .

Manifestări clinice

Se caracterizează prin limfocitoză absolută în sângele periferic (conform hemogramei ) și măduvei osoase (conform mielogramei ). În stadiile incipiente, limfocitoza este singura manifestare a bolii. Pacienții se pot plânge de așa-numitele „simptome constituționale” - astenie , transpirație excesivă, pierdere spontană în greutate.

Limfadenopatia generalizată este caracteristică . O creștere a ganglionilor limfatici intratoracici și intraabdominali este detectată prin examinare cu ultrasunete sau cu raze X, ganglionii limfatici periferici sunt disponibili pentru palpare. Ganglionii limfatici pot atinge o dimensiune considerabilă, formează conglomerate moi sau dense. Comprimarea organelor interne nu este tipică.

În stadiile ulterioare ale bolii, hepatomegalia și splenomegalia se unesc . Mărirea splinei se poate manifesta printr-o senzație de greutate sau disconfort în hipocondrul stâng, fenomen de saturație precoce.

Datorită acumulării de celule tumorale în măduva osoasă și deplasării hematopoiezei normale, în stadiile ulterioare se pot dezvolta anemie , trombocitopenie și mai rar neutropenia . Prin urmare, pacienții se pot plânge de slăbiciune generală, amețeli, peteșii, echimoze, sângerare spontană.

Anemia și trombocitopenia pot avea, de asemenea, o origine autoimună .

Boala se caracterizează prin imunosupresie severă care afectează predominant imunitatea umorală ( hipogammaglobulinemie ). Din acest motiv, există o predispoziție la infecții, cum ar fi răceli recurente și pneumonie.

O manifestare clinică neobișnuită a bolii poate fi hiperreactivitatea la mușcăturile de insecte.

Diagnosticare

Pentru diagnosticul diferențial al leucemiei limfocitare cronice cu alte boli limfoproliferative, este necesar să se analizeze numărul de celule B din sângele periferic, un frotiu de sânge și să se efectueze imunofenotiparea limfocitelor care circulă în sânge. În plus, pentru a determina prognosticul (dar nu regimul de tratament), uneori se efectuează un studiu citogenetic , starea mutațională a locusului IgV H , cantitatea de ZAP-70 sau CD38 din celulele LLC, cantitatea de CD23, timidin kinază și Se determină β 2 -microglobulinei din serul sanguin și o biopsie sau un aspirat de măduvă osoasă [14] .

Test de sânge

Un criteriu necesar pentru diagnosticul leucemiei limfocitare cronice este o creștere a numărului absolut de limfocite B din sânge până la sau mai mult de 5×10 9 /l. În plus, aceste limfocite ar trebui să aibă un imunofenotip caracteristic: CD19 , CD5 , CD23 , cantități mici de CD20 și CD79b , precum și lanțuri ușoare de imunoglobuline ar trebui detectate pe suprafața lor [15] .

Într-un frotiu de sânge, se găsesc celule tumorale care au morfologia limfocitelor mature (mici): un nucleu „ștampilat” cu cromatină condensată fără nucleol , o margine îngustă de citoplasmă. Caracteristică este prezența așa-numitelor umbre de Gumprecht, care sunt celule leucemice care au fost distruse în timpul pregătirii frotiului. Pe lângă limfocitele mici, în frotiu pot fi prezente celule mai mari sau atipice, uneori existând un amestec semnificativ (mai mult de 10%) de celule întinerite (prolimfocite și paraimunoblaste), necesitând un diagnostic diferențial cu leucemie prolimfocitară [14] .

Imunofenotiparea

Imunofenotiparea limfocitelor prin citometrie în flux este obligatorie pentru confirmarea diagnosticului. Citometria în flux foarte sensibilă poate detecta o celulă malignă la 10.000 de leucocite normale [15] . Sângele periferic este de obicei folosit ca material de diagnostic. Celulele LLC sunt caracterizate printr-un imunofenotip aberant: expresia simultană (co-expresia) a markerului de celule T CD5 și a markerilor de celule B CD19 și CD23 [14] . Numărul de markeri de celule B CD20 , CD79b și imunoglobuline IgM și IgD legate de membrană este redus în comparație cu celulele B normale [3] . În plus, se dezvăluie clonalitatea . Diagnosticul de LLC poate fi stabilit și pe baza examinării imunohistochimice a unei probe de biopsie a unui ganglion limfatic sau a splinei.

Leucemia limfocitară cronică este de asemenea suspectată dacă o creștere a numărului absolut de limfocite B clonale ale imunofenotipului corespunzător se constată la persoanele altfel sănătoase, chiar dacă numărul total din sângele periferic este mai mic de 5000/microlitru. Dacă această caracteristică nu este însoțită de limfadenopatie sau organomegalie, citopenii sau alte semne de boală, afecțiunea este diagnosticată ca limfocitoză B monoclonală [14] . Potrivit unui studiu efectuat pe 1520 de participanți cu vârsta cuprinsă între 62 și 80 de ani, cu hemoleucogramă normală, limfocitoza B monoclonală cu imunofenotipul LLC se găsește la 5% dintre persoanele din această grupă de vârstă. O astfel de limfocitoză poate evolua la LLC cu o rată de aproximativ 1% pe an [15] .

Studiu citogenetic

Studiul citogenetic este efectuat prin cariotipizare standard sau FISH . Obiectivul studiului este de a identifica mutațiile cromozomiale , dintre care unele au semnificație prognostică. Datorită posibilității de evoluție clonală, studiul trebuie repetat înainte de fiecare linie de terapie și în caz de refractare.

Cariotiparea standard este posibilă numai pentru celulele aflate în metafaza ciclului celular . Deoarece celulele maligne din LLC au activitate mitotică scăzută, utilizarea mitogenilor este necesară pentru a obține numărul de metafaze necesare analizei . Dar chiar și în acest caz, mutațiile cromozomiale pot fi detectate doar în 40-50% din cazuri [16] .

Interphase FISH în leucemia limfocitară cronică nu necesită utilizarea de mitogeni și este mai sensibil. Analiza folosește sonde specifice locului pentru a detecta cele mai comune rearanjamente cromozomiale (de obicei ștergeri ). Această metodă permite detectarea mutațiilor cromozomiale în mai mult de 80% din cazurile de leucemie limfocitară cronică [16] .

Fiecare pacient individual poate avea una, două sau mai multe mutații standard. Un studiu efectuat pe 325 de pacienți cu leucemie limfocitară cronică a făcut posibilă stabilirea unei ierarhii a cariopiturilor în funcție de capacitatea lor de predicție: del17p, del11q, trisomia 12, cariotip normal și del13q. Dacă la un pacient sunt găsite mai multe mutații, atunci predicția se face pe cea care este mai sus în această listă [16] .

Rearanjamentele cromozomiale sunt asociate cu anumite caracteristici clinice ale bolii [16] :

1. del13q14 este depistat în ~55% din cazuri, deleția poate fi mono- și bialelic, boala este de obicei diagnosticată într-un stadiu incipient și se dezvoltă lent, prognosticul este favorabil;
2. trisomia pe cromozomul 12 este detectată în ~15% din cazuri, prognosticul este normal;
3. del11q este detectat în ~15% din cazuri, boala este diagnosticată în stadii ulterioare, probabilitatea apariției simptomelor constituționale este mai mare, boala progresează rapid, prognosticul este nefavorabil, această mutație poate fi asociată cu rezistența la medicamentele de chimioterapie alchilatoare;
4. del17p13 este detectat în ~7% din cazuri, boala este diagnosticată în stadii ulterioare, probabilitatea apariției simptomelor constituționale este mai mare, boala progresează rapid, prognosticul este cel mai nefavorabil, clonele sunt adesea rezistente la regimurile standard de chimioterapie folosind medicamente alchilante și /sau analogi purinici [14] ;
5. del6q21 se caracterizează printr-un prognostic prost [3] .

Alte metode

Examenul fizic de rutină oferă o perspectivă suficientă asupra dinamicii clinice, deoarece boala este sistemică. Efectuarea ultrasunetelor și tomografiei computerizate pentru a evalua volumul ganglionilor limfatici interni nu este obligatorie în afara studiilor clinice.

Un test pentru anemie hemolitică datorită incidenței mari a complicațiilor autoimune în LLC este necesar chiar și în absența manifestărilor sale clinice evidente. Se recomandă efectuarea unui test Coombs direct , numărând numărul de reticulocite și determinând nivelul fracțiilor bilirubinei .

De obicei, o biopsie de măduvă osoasă nu este necesară pentru a pune un diagnostic. Analiza biopsiei poate ajuta la prezicerea ratei de progresie a bolii, dar observațiile recente sugerează că alți markeri de prognostic pot oferi rezultate mai bune. Cu toate acestea, poate fi necesară o analiză de aspirație a măduvei osoase sau punctate pentru a determina cauzele citopeniei ( leziuni specifice ale măduvei osoase sau complicații autoimune ) prin examinarea mielogramei [14] .

Unele teste suplimentare sunt folosite pentru a prezice rata de progresie a bolii, dar nu influențează alegerea regimului de tratament. Aceste teste includ determinarea prezenței mutațiilor somatice în regiunea variabilă a genelor lanțului greu de imunoglobuline (IgVH ) și determinarea numărului de CD38 și ZAP-70 în celulele afectate de leucemia limfocitară cronică. IgV H fără mutații indică o boală mai agresivă și un prognostic mai puțin favorabil [17] [18] [19] . Expresia CD38 și ZAP-70 se corelează cu absența mutațiilor în IgV H și cu prognosticul nefavorabil. Cu toate acestea, nu este încă complet clar dacă aceste molecule sunt factori de prognostic independenți [14] . De asemenea, agresivitatea bolii este indicată de o cantitate crescută de timidin kinază [20] , CD23 [21] , și β2-microglobulină [22] în serul sanguin.

Montare

Se folosesc sistemele de stadializare propuse de K. Rai [23] și J. Binet [24] . Sistemul original Rai a fost modificat pentru a reduce numărul de grupuri de risc identificate de la 5 la 3 [14] . Ambele sisteme se bazează pe date de examinare fizică și pe teste standard de laborator și sunt ușor de utilizat. Ele reflectă cursul natural al bolii - acumularea treptată a masei tumorale. Stadializarea permite predicții despre supraviețuire: prognosticul pacienților în stadii avansate poate fi mai rău decât în ​​cei anteriori. Cu toate acestea, aceste sisteme nu fac posibilă prezicerea riscului individual de progresie a bolii și de supraviețuire în stadiile incipiente (stadiile 0-II după Rai, A după Binet) [16] . Din acest motiv, alți markeri de prognostic au devenit folosiți pe scară largă, cum ar fi caracteristicile citogenetice ale clonelor maligne, starea mutațională a locusului IgV H și numărul de ZAP-70 sau CD38 .

Tratament

Leucemia limfocitară cronică este o boală practic incurabilă (indolentă).

Tratamentul nu începe imediat după confirmarea diagnosticului. Boala poate rămâne stabilă ani de zile, uneori pe toată durata vieții pacientului. Adesea există un curs ondulat cu perioade de creștere și scădere a volumului tumorii. Decizia privind necesitatea începerii terapiei se ia de obicei după o perioadă de observație mai mult sau mai puțin îndelungată.

Indicațiile pentru inițierea tratamentului sunt formulate în recomandări moderne. Ele reflectă o imagine a evoluției active a bolii, ducând la o deteriorare a stării medicale a pacientului și/sau a calității vieții acestuia.

Datorită naturii sistemice a bolii, radioterapia nu este utilizată pentru leucemia limfocitară cronică. Standardul de terapie este regimurile chimioterapeutice cu includerea de analogi nucleotidici, medicamente alchilante și anticorpi monoclonali.

Unul dintre cele mai eficiente regimuri este FCR ( fludarabină, ciclofosfamidă, rituximab ) .  Vă permite să obțineți o remisie completă la aproximativ 85% dintre pacienții cu risc scăzut. Cu toate acestea, acest regim are efecte secundare care împiedică utilizarea lui la pacienții vârstnici. În plus, regimul este ineficient pentru pacienții cu risc ridicat (de exemplu, cei cu o deleție 17p) [25] .

Posibilitatea utilizării medicamentului alchilant bendamustina în terapie este investigată activ .

Rezistența la citostatice, de regulă, se datorează unei încălcări a mecanismelor de inițiere a apoptozei ca răspuns la deteriorarea ADN-ului în celulele tumorale. Cele mai tipice mutații ale genei TP53 duc la inactivarea acesteia. Celulele cu p53 inactivat nu mor din cauza acumulării de deteriorare a genomului. Mai mult, mutațiile induse de citostatice pot conferi beneficii suplimentare unor astfel de celule prin activarea oncogenelor sau inactivarea anti-oncogenelor . Astfel, mutageneza indusă de citostatice poate fi motorul evoluției clonale.

Glucocorticosteroizii în doză mare, alemtuzumab (un anticorp monoclonal anti-CD52 [26] ), regimurile care îl conțin și transplantul alogen de măduvă osoasă sunt utilizați în prezent la pacienții rezistenți .

Chimioterapia intensivă și transplantul de măduvă osoasă la vârstnici pot fi îngreunate de starea fizică slabă și de prezența unor comorbidități grave. În acest grup de pacienți, se utilizează adesea clorambucil sau combinații pe bază de acesta.

Noile medicamente ( lenalidomidă , BGB-3111, acalabrutinib , duvelisib , umbralisib ) și regimurile combinate bazate pe acestea sunt în prezent în faza finală a studiilor clinice.

Există, de asemenea, un număr semnificativ de noi abordări experimentale pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice, a căror eficacitate și siguranță nu au fost pe deplin stabilite.

Medicamente vizate

În ultimii ani, eficiența ridicată a inhibitorilor tirozin kinazelor Btk [27] [28] ( ibrutinib , acalabrutinib , etc.) și PI3Kdelta ( idelalisib , etc.), precum și un inhibitor Bcl-2 foarte selectiv ( venetoclax ), a avut fost arătată. În 2014, FDA (US Food and Drug Administration) a acordat aprobarea pentru utilizarea ibrutinib la pacienții cu LLC care au finalizat anterior cel puțin un curs de tratament [29] . Aceste medicamente vizate sunt foarte active chiar și la pacienții cu prognostic prost (del17p) și au o toxicitate relativ scăzută. În același timp, dezavantajul lor este costul lor extrem de ridicat.

Anticorpi monoclonali : ofatumumab , obinutuzumab , moxetumomab pasudotox .

Prognoza

În ceea ce privește manifestările clinice, leucemia limfocitară cronică este o boală destul de eterogenă: boala poate decurge mult timp fără progresie sau, dimpotrivă, foarte agresiv [7] . În aproximativ 30% din cazuri, boala progresează lent, astfel încât decesul are loc dintr-o cauză care nu are legătură cu boala. În 15% din cazuri, decesul din cauza bolii și/sau efectele secundare ale tratamentului apare în decurs de 2-3 ani de la data diagnosticului. În alte cazuri, boala progresează lent pe parcursul a 5-10 ani, după care apare stadiul terminal al bolii, urmat de moarte [30] . În cazul pacienților cu risc scăzut, supraviețuirea mediană de la momentul diagnosticului este de 8-10 ani. Se cunosc o serie de factori care prezic rezultatele tratamentului și speranța de viață, inclusiv:

1. Prezența sau absența semnelor de hipermutație somatică în genele fragmentelor variabile de imunoglobuline ale receptorului celulelor B ,
2. Utilizarea anumitor gene V în structura receptorului celulei B (de exemplu, V H 3-21),
3. Nivelul de expresie al tirozin kinazei Zap-70,
4. Nivelul de expresie al markerului de suprafață CD38,
5. Mutații cromozomale del17p, del11q, care afectează genele TP53 și ATM,
6. Nivelul beta-2-microglobulinei din serul sanguin,
7. Stadiul bolii după Rai și Binet,
8. Timpul de dublare a numărului de limfocite din sângele periferic etc.

Transformarea tumorii, în care celulele clonei dobândesc noi caracteristici care le fac similare cu limfomul difuz cu celule mari , se numește sindrom Richter. Prognosticul în prezența transformării este extrem de nefavorabil.

Vezi și

• Hemoblastoze
• leucemie
• Leucemie cronică
• Leucemii limfocitare cronice

Note

1. ↑ Baza de date ontologie de boli  (engleză) - 2016.
2. ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.
3. ↑ 1 2 3 4 Chiorazzi N., Rai KR, Ferrarini M. Leucemia limfocitară cronică // N Engl J Med. - 2005. - T. 352 , nr. 8 . - S. 804-815 . — PMID 15728813 .
4. ↑ Jemal A., Siegel R., Xu J., Ward E. Cancer statistics, 2010  // CA Cancer J Clin. - 2010. - T. 60 , nr. 5 . - S. 277-300 . - doi : 10.3322/caac.20073 . — PMID 20610543 .
5. ↑ 1 2 3 Kipps TJ , Stevenson FK , Wu CJ , Croce CM , Packham G. , Wierda WG , O'Brien S. , Gribben J. , Rai K. Leucemie limfocitară cronică.  (engleză)  // Recenzii de natură. amorse de boală. - 2017. - Vol. 3. - P. 16096. - doi : 10.1038/nrdp.2016.96 . — PMID 28102226 .
6. ↑ Cerhan JR , Slager SL Predispoziție familială și factori de risc genetici pentru limfom.  (engleză)  // Sânge. - 2015. - Vol. 126, nr. 20 . - P. 2265-2273. - doi : 10.1182/blood-2015-04-537498 . — PMID 26405224 .
7. ↑ 1 2 3 Gaidano G., Foà R., Dalla-Favera R. Molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia  // J Clin Invest. - 2012. - T. 122 , nr. 10 . - S. 3432-3438 . - doi : 10.1172/JCI64101 . — PMID 23023714 .
8. ↑ Baumann Kreuziger LM , Tarchand G. , Morrison VA Impactul expunerii la Agent Orange asupra prezentării și prognosticului pacienților cu leucemie limfocitară cronică.  (engleză)  // Leucemie și limfom. - 2014. - Vol. 55, nr. 1 . - P. 63-66. doi : 10.3109 / 10428194.2013.794267 . — PMID 23573826 .
9. ^ Schinasi LH , De Roos AJ , Ray RM , Edlefsen KL , Parks CG , Howard BV , Meliker JR , Bonner MR , Wallace RB , LaCroix AZ Expunerea la insecticid și istoricul fermei în legătură cu riscul de limfoame și leucemii în inițiativa observațională pentru sănătatea femeilor cohorta de studiu.  (engleză)  // Analele epidemiologiei. - 2015. - Vol. 25, nr. 11 . - P. 803-810. - doi : 10.1016/j.annepidem.2015.08.002 . — PMID 26365305 .
10. ↑ Dameshek W. Leucemia limfocitară cronică - o boală acumulativă a limfocitelor incompetente din punct de vedere imunologic  // Sânge. - 1967. - T. 29 , nr. 4: Supl . - S. 566-584 . — PMID 6022294 .
11. ↑ Messmer BT, Messmer D., Allen SL, Kolitz JE, Kudalkar P., Cesar D., Murphy EJ, Koduru P., Ferrarini M., Zupo S., Cutrona G., Damle RN, Wasil T., Rai KR , Hellerstein MK, Chiorazzi N. Măsurătorile in vivo documentează cinetica celulară dinamică a celulelor B de leucemie limfocitară cronică  // J Clin Invest. - 2005. - T. 115 , nr. 3 . - S. 755-764 . - doi : 10.1172/jci23409 .
12. ↑ D'Cruz OJ, Uckun FM Novel Inhibitorii tirozin kinazei lui Bruton în prezent în dezvoltare  // Onco Targets Ther. - 2013. - T. 6 . - S. 161-176 . - doi : 10.2147/OTT.S33732 . — PMID 23493945 .
13. ↑ Krysov S. , Dias S. , Paterson A. , Mockridge CI , Potter KN , Smith KA , Ashton-Key M. , Stevenson FK , Packham G. Stimularea IgM de suprafață induce expresia MYC dependentă de MEK1/2 în celulele leucemiei limfocitare cronice .  (engleză)  // Sânge. - 2012. - Vol. 119, nr. 1 . - P. 170-179. - doi : 10.1182/blood-2011-07-370403 . — PMID 22086413 .
14. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Hallek M., Cheson BD, Catovsky D. și colab. Linii directoare pentru diagnosticul și tratamentul leucemiei limfocitare cronice: un raport de la Atelierul internațional de leucemie limfocitară cronică care actualizează ghidurile Institutului Național al Cancerului-Grupul de lucru din 1996  // Sânge. - 2008. - T. 111 , nr. 12 . - S. 5446-5456 . - doi : 10.1182/blood-2007-06-093906 . — PMID 18216293 .
15. ↑ 1 2 3 Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SJ, Kwok M., Fenton JA, Plummer M., de Tute R., Owen RG, Richards SJ, Jack AS, Hillmen P. Monoclonal B-cell limfocytosis and chronic leucemie limfocitara  // N Engl J Med. - 2008. - Emisiune. 359 , nr 6 . - S. 575-83 . - doi : 10.1056/NEJMoa075290 . — PMID 18687638 .
16. ↑ 1 2 3 4 5 Döhner H., Stilgenbauer S., Benner A., ​​​​Leupolt E., Kröber A., ​​​​Bullinger L., Döhner K., Bentz M., Lichter P. Genomic aberations and survival in leucemie limfocitara cronica  / / N Engl J Med. - 2000. - T. 343 , nr. 26 . - S. 1910-6 . — PMID 11136261 .
17. ↑ Damle RN , Wasil T. , Fais F. , Ghiotto F. , Valetto A. , Allen SL , Buchbinder A. , Budman D. , Dittmar K. , Kolitz J. , Lichtman SM , Schulman P. , Vinciguerra VP , Rai KR , Ferrarini M. , Chiorazzi N. Starea mutației genei Ig V și expresia CD38 ca noi indicatori de prognostic în leucemia limfocitară cronică.  (engleză)  // Sânge. - 1999. - Vol. 94, nr. 6 . - P. 1840-1847. — PMID 10477712 .
18. ↑ Hamblin TJ , Davis Z. , Gardiner A. , ​​​​Oscier DG , Stevenson FK Genele Ig V(H) nemutate sunt asociate cu o formă mai agresivă de leucemie limfocitară cronică.  (engleză)  // Sânge. - 1999. - Vol. 94, nr. 6 . - P. 1848-1854. — PMID 10477713 .
19. ↑ Hamblin TJ , Orchard JA , Ibbotson RE , Davis Z. , Thomas PW , Stevenson FK , Oscier DG .  (engleză)  // Sânge. - 2002. - Vol. 99, nr. 3 . - P. 1023-1029. — PMID 11807008 .
20. ^ Hallek M. , Langenmayer I. , Nerl C. , Knauf W. , Dietzfelbinger H. , Adorf D. , Ostwald M. , Busch R. , Kuhn-Hallek I. , Thiel E. , Emmerich B. Timidin kinaza serică crescută nivelurile identifică un subgrup cu risc ridicat de progresie a bolii în leucemia limfocitară cronică precoce, nefocnitoare.  (engleză)  // Sânge. - 1999. - Vol. 93, nr. 5 . - P. 1732-1737. — PMID 10029603 .
21. ↑ Knauf WU , Langenmayer I. , Ehlers B. , Mohr B. , Adorf D. , Nerl CH , Hallek M. , Zwingers TH , Emmerich B. , Thiel E. Nivelurile serice de CD23 solubil, dar nu de CD25 solubil, prezic boala progresie în stadiu incipient de leucemie limfocitară cronică cu celule B.  (engleză)  // Leucemie și limfom. - 1997. - Vol. 27, nr. 5-6 . - P. 523-532. - doi : 10.3109/10428199709058320 . — PMID 9477135 .
22. ↑ Gentile M. , Cutrona G. , Neri A. , Molica S. , Ferrarini M. , Morabito F. Predictive value of beta2-microglobulin (beta2-m) levels in chronic lymphocytic leukemia since Binet A stages.  (engleză)  // Haematologica. - 2009. - Vol. 94, nr. 6 . - P. 887-888. doi : 10.3324 /haematol.2009.005561 . — PMID 19483161 .
23. ↑ Rai KR, Sawitsky A., Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS Stadializarea clinică a leucemiei limfocitare cronice  // Sânge. - 1975. - T. 46 , nr. 2 . - S. 219-234 . — PMID 1139039 .
24. ↑ Binet JL, Auquier A., ​​​​Dighiero G., Chastang C., Piguet H., Goasguen J., Vaugier G., Potron G., Colona P., Oberling F., Thomas M., Tchernia G., Jacquillat C., Boivin P., Lesty C., Duault MT, Monconduit M., Belabbes S., Gremy F. O nouă clasificare prognostică a leucemiei limfocitare cronice derivată dintr-o analiză de supraviețuire multivariată // Cancer. - 1981. - T. 48 , nr. 1 . - S. 198-206 . — PMID 7237385 .
25. ↑ Riches JC, Ramsay AG, Gribben JG Leucemia limfocitară cronică: o actualizare asupra biologiei și tratamentului // Curr Oncol Rep. - 2011. - T. 13 , nr. 5 . - S. 379-385 . - doi : 10.1007/s11912-011-0188-6 . — PMID 21773694 .
26. ↑ Medicamentul împotriva leucemiei ar putea fi o armă puternică în lupta împotriva sclerozei multiple
27. ^ O'Brien S. , Furman RR , Coutre SE , Sharman JP , Burger JA , Blum KA , Grant B. , Richards DA , Coleman M. , Wierda WG , Jones JA , Zhao W. , Heerema NA , Johnson AJ , Izumi R. , Hamdy A. , Chang BY , Graef T. , Clow F. , Buggy JJ , James DF , Byrd JC Ibrutinib ca terapie inițială pentru pacienții vârstnici cu leucemie limfocitară cronică sau limfom limfocitar mic: o fază deschisă, multicentric Proba 1b/2. (Engleză)  // The lancet oncology. - 2014. - Vol. 15, nr. 1 . - P. 48-58. - doi : 10.1016/S1470-2045(13)70513-8 . — PMID 24332241 .  
28. ^ Byrd JC , Furman RR , Coutre SE , Flinn IW , Burger JA , Blum KA , Grant B. , Sharman JP , Coleman M. , Wierda WG , Jones JA , Zhao W. , Heerema NA , Johnson AJ , Sukbuntherng J. . Chang BY , Clow F , Hedrick E , Buggy JJ , James DF , O'Brien S. Targeting BTK with ibrutinib in recidived chronic limfocytic leukemia. (engleză)  // Jurnalul de medicină din New England. - 2013. - Vol. 369, nr. 1 . - P. 32-42. - doi : 10.1056/NEJMoa1215637 . — PMID 23782158 .  
29. ↑ COMUNICAT DE ȘTIRI FDA . Preluat: 24 iulie 2014. (nedefinit)
30. ↑ Spaargaren M. , de Rooij MF , Kater AP , Eldering E. Inhibitorii BTK în leucemia limfocitară cronică: o privire spre viitor.  (engleză)  // Oncogene. - 2015. - Vol. 34, nr. 19 . - P. 2426-2436. - doi : 10.1038/onc.2014.181 . — PMID 24954503 .

Link -uri

• Anatomie patologică. Curs de curs. Ed. V. V. Serova, M. A. Paltseva. — M.: Medicină, 1998