Fibroza pulmonară idiopatică (FPI) este o formă specifică de pneumonie interstițială fibrozată cronică progresivă, de etiologie necunoscută, care apare predominant la vârstnici, afectează doar plămânii și este asociată cu modelul histologic și/sau radiologic al pneumoniei interstițiale comune (OIP). Diagnosticul FPI necesită excluderea altor cauze cunoscute ale bolii pulmonare interstițiale, cum ar fi expunerea profesională și domestică, boala țesutului conjunctiv și toxicitatea medicamentului.
Factorii de risc pentru FPI nu trebuie considerați ca fiind cauza bolii (care nu este încă cunoscută), ci ca factori care exacerba cursul acesteia.
Există factori de risc de mediu și genetici care sunt interrelaționați în această boală.
Unul dintre cei mai comuni factori de risc care s-a dovedit a fi asociat în mod semnificativ cu IPF este expunerea respiratorie la fumul de tutun.
Un risc crescut de apariție a FPI este asociat cu o gamă largă de pulberi anorganice și organice cu care o persoană intră în contact în medii profesionale și non-profesionale. Riscul de dezvoltare a bolii crește în producția industrială în contact cu praful de metal, lemn și piatră.
A fost studiat posibilul rol etiologic al diferitelor virusuri în FPI, inclusiv virusul Epstein-Barr, citomegalovirusurile , virusurile hepatitei C , virusurile herpesului etc. Rezultatele obţinute au fost însă contradictorii. Evaluarea rolului virusurilor este, de asemenea, îngreunată de prevalența lor ridicată nu numai în rândul pacienților cu FPI, ci și în populația umană în ansamblu.
RGE este asociat cu o gamă largă de boli pulmonare [1] , inclusiv fibroza pulmonară . Există o presupunere că microaspirația conținutului gastric poate juca un rol fundamental în transformarea fibroasă a parenchimului pulmonar. Dimpotrivă, nu se poate exclude faptul că FPI poate contribui la dezvoltarea bolii de reflux gastroesofagian (GERD) prin creșterea presiunii intratoracice negative. Ghidurile internaționale recente recomandă utilizarea inhibitorilor pompei de protoni (IPP) în IPF, pe baza unor studii care arată că IPP pot stabiliza funcția pulmonară, pot reduce incidența bolii și pot reduce spitalizările. Pe de altă parte, studiile recente nu doar pun la îndoială aceste rezultate, ci leagă și utilizarea IPP cu un risc crescut de infecții pulmonare și un rezultat prognostic negativ [2] .
Acest factor este considerat un factor de risc independent pentru IPF. Diabetul zaharat de tip 2 a fost observat la 11,3% dintre pacienții cu FPI, în timp ce în grupul de control doar în 2,9% din cazuri. Rezultate similare au fost obținute pentru diabetul dependent de insulină .
Studiile genomice moderne au făcut posibilă estimarea prevalenței mutațiilor genetice care predispun la FPI. Cea mai frecventă mutație (35%) este MUC5B (mucină 5B), mai rar (în limita a 3%), mutațiile sunt înregistrate în ceea ce privește proteinele surfactante C și A (SPC și SPA), precum și telomeraza . Genele telomerazei - transcriptaza inversă a telomerazei (TERT) și telomeraza acidului ribonucleic de matrice pentru sinteza telomerilor (TERC) - sunt de o importanță deosebită deoarece rolul biologic al telomerilor este de a proteja cromozomii de deteriorare.
Conform datelor preliminare calculate, obținute pe baza rezultatelor unui sondaj în marile centre pneumologice din Federația Rusă, prevalența bolii este de aproximativ 9-11 cazuri la 100.000 de locuitori, iar incidența în alte țări este de 4-6 cazuri. la 100.000 de locuitori. S-a observat o creștere a ratelor de incidență în funcție de vârstă: boala apare mai des în decada a 6-a și a 7-a de viață, dar la aproximativ 10-12% dintre pacienți boala debutează la vârsta de aproximativ 40 de ani și, de regulă, are antecedente familiale. Majoritatea pacienților sunt fumători sau foști fumători.
Boala apare adesea peste 50 de ani. Frecvența bolii crește odată cu vârsta și predomină după 60-70 de ani. Boala predomină la bărbați, raportul de sex este de aproximativ 1,7:1 în favoarea bărbaților. La momentul examinării, majoritatea pacienților au un istoric al bolii care durează până la 1-3 ani și foarte rar - mai puțin de 3 luni.
Principala plângere a pacienților este scurtarea respirației în timpul efortului fizic. Pe măsură ce boala se dezvoltă, există o creștere a dificultății de respirație, până la dizabilitate: din cauza dificultății de respirație, pacientul nu poate pronunța o frază, nu poate merge, nu se poate servi.
Un simptom frecvent al FPI este tusea uscată (aproximativ 75%), uneori productivă (până la 20-30%), precum și producerea de spută purulentă, în special la pacienții cu forme severe de FPI. Alte simptome pot fi slăbiciune generală, modificări ale falangelor unghiilor sub formă de „copioare” (50-90%), scădere în greutate.
În IPF, se observă un semn auscultator caracteristic - crepitus final-inspirator, care se aude la înălțimea inhalării și seamănă cu sunetul unui velcro care este desfășurat (șuierătoare cu Velcro). În stadiile incipiente este liniștit, cu frecvență mare, în etapele ulterioare este dur.
Pe măsură ce boala progresează, apar semne de insuficiență respiratorie și hipertensiune pulmonară : cianoză difuză cenușiu cenușiu , tonus II crescut peste artera pulmonară, tahicardie , galop S3, umflarea venelor jugulare, edem periferic.
Un diagnostic precis al FPI necesită excluderea atentă a bolilor alternative, cu participarea pneumologilor , radiologilor și morfologilor cu experiență în diagnosticarea bolilor pulmonare interstițiale.
Diagnosticul FPI necesită prezența următoarelor caracteristici:
Acuratețea diagnosticului este determinată de acordul clinic, radiologic și histologic și este completată de o discuție multidisciplinară a experților cu experiență în diagnosticarea bolii pulmonare interstițiale. Mai ales în cazurile în care semnele histologice și radiologice nu se potrivesc.
Diagnosticul primar al modificărilor plămânilor se realizează folosind radiografie simplă . Modificările relevate sunt de obicei nespecifice și necesită clarificare cu ajutorul CT. La aproximativ 10% dintre pacienții cu FPI, modificările țesutului pulmonar pot să nu fie detectate la radiografie. În cazuri tipice, radiografia evidențiază modificări difuze în țesutul pulmonar sub formă de deformare cu ochiuri fine (cu ochiuri fine) a modelului pulmonar din cauza componentei interstițiale. De obicei sunt de natură bilaterală, mai pronunțate în regiunile corticale ale plămânilor (deasupra diafragmei ). O scădere a volumului pulmonar este tipică, care se manifestă printr-o locație mai mare a cupolei diafragmei și o locație mai orizontală a umbrei inimii. Rădăcinile plămânilor pot fi extinse din cauza mai multor factori, inclusiv o localizare mai mare decât cea normală a diafragmei, extinderea arterelor pulmonare mari cu dezvoltarea hipertensiunii arteriale pulmonare, o ușoară creștere a ganglionilor limfatici bronhopulmonari .
Tomografia computerizată permite o mai mare acuratețe decât radiografia și tomografia liniară pentru a evalua starea țesutului pulmonar în FPI, a identifica semnele caracteristice ale bolii și a alege un loc pentru o biopsie, dacă este necesar.
Indicații pentru CT:
Testele funcției pulmonare sunt utilizate pentru a diagnostica tulburările de ventilație în FPI, pentru a prezice și a monitoriza evoluția bolii. Scopul minim al studiilor ar trebui să includă determinarea obligatorie a capacității vitale forțate (FVC) și măsurarea capacității de difuzie a plămânilor pentru monoxid de carbon (CO) utilizând metoda respirației cu o singură respirație (DLCO).
Substratul morfologic al IPF este pneumonia interstițială comună (OIP), care se caracterizează printr-o combinație de caracteristici morfologice (inflamație cronică, în perioada de exacerbare există o încălcare a reparației și fibroză progresivă a interstițiului pulmonar al secțiunilor respiratorii ale plămâni, ceea ce duce la afectarea schimbului de gaze, insuficiență respiratorie cronică progresivă). În 12-14% din cazuri, cancerul pulmonar periferic se dezvoltă cu predominanța adenocarcinomului cu creștere târâtoare. Modificările în țesutul pulmonar sunt bilaterale, de natură mozaic, cu zone afectate alternante și structură normală.
Semnele histologice ale AIP sunt împărțite în 2 grupuri - „mari” și „mici”. Semnele „mare” includ: focare fibroblastice (miofibroblastice) cu zone de inflamație cronică interstițială și fibroză, formate în principal în zonele joncțiunilor bronhioloalveolare; implicarea focală a țesutului pulmonar în principal în zonele subpleurale/paraseptale; cu progresie – formarea de „faguri”. Semnele „mici” includ: acumularea intraalveolară de macrofage ; hiperplazie foliculară ; hiperplazia/ hipertrofia mușchilor netezi; endarterita ; acumularea intraalveolară de neutrofile ; metaplazia bronhiolară și scuamoasă a epiteliului , metaplazia osoasă și adipoasă a interstițiului; pneumonie lipidică endogene; manifestări minime de pleurezie , fibroză pleurală ; bule subpleurale; infiltrare eozinofilă ; acumulări focale intraalveolare de fibrină . Pentru IPF, prezența prafului anorganic, a granuloamelor , a celulelor Langerhans este necaracteristică .
Cu AIP, există modificări adenomatoase , metaplazie scuamoasă a epiteliului bronhiolar și epiteliul care căptușește structurile adenomatoase „fagure de miere”, mai rar - focare de osificare și endarterită obliterantă . Unii pacienți descriu pneumonie eozinofilă focală.
Cursul natural al FPI se datorează remodelării treptate a țesutului pulmonar, care se bazează pe lezarea fibrotică progresivă, începând cu focarele fibroblastice subpleurale microscopice, răspândindu-se treptat prin țesutul pulmonar sub formă de fibroză și terminând cu modificări macroscopice caracteristice un plămân de fagure. Creșterea fibrozei pulmonare este baza patobiologică a deteriorării progresive subiective și obiective a stării funcționale a pacienților până la deces din cauza insuficienței respiratorii sau a altor complicații ale FPI. Echivalentul clinic al cursului natural al FPI va fi o creștere a simptomelor respiratorii (în primul rând dispnee și tuse), o scădere a funcției pulmonare, o creștere a modificărilor fibrotice la HRCT, dezvoltarea insuficienței respiratorii acute și debutul decesului.
Cea mai frecventă cauză de deces în FPI este insuficiența respiratorie progresivă (60% din cazuri), boala coronariană , embolia pulmonară și cancerul pulmonar . În majoritatea cazurilor, manifestările clinice pronunțate ale IPF sunt observate la persoanele cu vârsta peste 60 de ani, ceea ce este asociat cu mecanismele de îmbătrânire.
Studiile retrospective efectuate în rândul pacienților cu FPI arată că supraviețuirea mediană de la momentul diagnosticului este de 2 până la 3 ani. La pacienții cu funcție pulmonară conservată, această cifră poate fi mai mare. Deci, din momentul în care apar primele simptome ale FPI (în absența simptomelor respiratorii la pacienți și cu funcție pulmonară normală, dar cu modificări caracteristice CT), supraviețuirea mediană este de aproximativ 6 ani. Diferențele de speranță de viață în funcție de momentul apariției primelor simptome sau diagnostic indică subdiagnosticul FPI și stadiul subclinic al bolii, când modificările morfologice sunt înaintea tulburărilor clinice și funcționale.
Cea mai comună variantă a cursului FPI: o progresie lentă, treptată a bolii de-a lungul mai multor ani. La o proporție mică de pacienți, starea rămâne stabilă destul de mult timp. Varianta cea mai puțin favorabilă a cursului se caracterizează prin progresia rapidă a bolii. Cu fiecare dintre opțiunile descrise, sunt posibile exacerbări, care pot fi fatale sau pot fi însoțite de o scădere ireversibilă a funcției pulmonare. Cursul bolii poate fi afectat și de comorbidități (emfizem, hipertensiune pulmonară, boală de reflux gastroesofagian.
Prognosticul FPI este nefavorabil, deoarece boala este caracterizată printr-un curs progresiv cu un rezultat fatal.
Deteriorarea acută a stării clinice a pacienților cu FPI apare în 5-10% din cazuri. Aceste episoade se pot dezvolta pe fondul pneumoniei, emboliei pulmonare, pneumotoraxului , insuficienței cardiace. Criteriile pentru o exacerbare a FPI sunt o creștere inexplicabilă a dispneei timp de 1 lună, hipoxemie documentată (deteriorarea sau afectarea severă a schimbului de gaze), infiltrate alveolare proaspete la radiografie toracică și absența unei alte explicații, cum ar fi cauze extraparenchimatoase (pneumotorax, revărsat pleural, PE) sau insuficiență cardiacă și suprasolicitare volumetrică. O exacerbare poate apărea în orice moment al bolii, uneori devine primul simptom al manifestării IPF, însoțit de o creștere a tusei, febră și o creștere a volumului sputei.
Prognosticul de exacerbare a FPI este nefavorabil, mortalitatea în timpul spitalizării ajunge la 65%, mai mult de 90% în 6 luni de la debutul exacerbarii.
Nu există tratamente eficiente dovedite pentru exacerbările FPI. Este posibilă îngrijirea de susținere, inclusiv: oxigenoterapie, suport respirator și intervenții care nu au o bază de dovezi.
Complicațiile cele mai probabile sunt: hipertensiunea pulmonară secundară (HTP), cor pulmonale , refluxul gastroesofagian , emfizemul pulmonar . Cursul FPI poate fi agravat de fumat și infecție virală.
La unii pacienți, pe fondul monoterapiei cu glucocorticosteroizi (GCS), există o îmbunătățire a funcției pulmonare. Cu toate acestea, nu au fost efectuate studii randomizate controlate ale unei astfel de monoterapii, iar în studii retrospective necontrolate nu s-a atins o creștere a supraviețuirii. Terapia pe termen lung cu corticosteroizi este însoțită de dezvoltarea unor evenimente adverse semnificative.
De asemenea, nu există dovezi convingătoare ale unei îmbunătățiri a supraviețuirii pacienților cu FPI în terapia combinată cu corticosteroizi și imunosupresoare ( azatioprină , ciclofosfamidă ). Riscul de a dezvolta efecte secundare ale terapiei combinate depășește probabilitatea de îmbunătățire a funcției pulmonare pe fondul terapiei combinate.
În studiul controlat randomizat PANTHER-IPF, s-au obținut rezultate pozitive la un grup de pacienți tratați cu monoterapie cu acetilcisteină . Dar nu au existat diferențe semnificative între grupurile de acetilcisteină și placebo pentru majoritatea obiectivelor, inclusiv DLCO și FVC. Potrivit unor studii recente, terapia cu acetilcisteină poate fi foarte eficientă la pacienții cu FPI cu anumite polimorfisme genetice (de exemplu, genotipul TOLLIP TT).
O combinație de prednisolon , azatioprină și acetilcisteină. Anterior , imunosupresoarele erau considerate o parte importantă a terapiei IPF. Se credea că terapia duală cu medicamente (glucocorticosteroizi plus azatioprină sau ciclofosfamidă) poate fi mai eficientă decât corticosteroizii singuri. Ultimul studiu replicat care compară terapia triplă combinată cu placebo pentru toate cele trei componente. Acest studiu clinic multicentric, randomizat, a fost încheiat mai devreme după ce s-a constatat că grupul cu triplă terapie a avut o mortalitate mai mare (raport de risc 9,26; IC 95% 1,16-74,1) și o rată de spitalizare (p < 0,001) decât în grupul placebo.
Printre medicamentele nerecomandate pentru terapia cu FPI: warfarina și ambrisentanul în studiile clinice, s-a demonstrat o înrăutățire a prognosticului pacienților cu FPI atunci când au fost prescrise și nu s-au găsit efecte pozitive de la imatinib , sildenafil , bosentan și macitentan.
Singurele medicamente cu eficacitate dovedită în tratamentul FPI sunt pirfenidona și nintedanib (A, 1+).
Nintedanib este un medicament antifibrotic pentru terapia patogenetică specifică. Se referă la inhibitorii intracelulari ai tirozin kinazei care acționează asupra receptorilor mai multor factori de creștere, inclusiv factorul de creștere endotelial vascular (VEGFR-1, VEGFR-2 și VEGFR-3), factorul de creștere a fibroblastelor (FGFR-1, FGFR-2 și FGFR-3). ) și factorul de creștere a trombocitelor (PDGRF-a și PDGRF-a), care joacă un rol important în patogeneza IPF.
Pirfenidona este un medicament antifibrotic oral cu efecte multiple (reglarea cascadelor de citokine profibrotice și proinflamatorii , reducerea proliferării fibroblastelor și sintezei de colagen).
Metodele de terapie non-medicamentală pentru IPF includ: oxigenoterapie pe termen lung, transplant pulmonar , ventilație artificială a plămânilor cu dezvoltarea insuficienței respiratorii, reabilitare pulmonară.
Nu există studii care să investigheze utilizarea pe termen lung a terapiei cu oxigen la pacienții cu FPI.
După transplantul pulmonar, rata de supraviețuire la cinci ani pentru pacienții cu FPI variază de la 50% la 56%. Un studiu pe 46 de pacienți cu FPI trimiși pentru transplant pulmonar a demonstrat o reducere a riscului de deces în decurs de 5 ani după transplant. Nu există date precise privind momentul optim pentru transplant și diferența de supraviețuire după transplantul unuia și ambilor plămâni.
Au fost publicate mai multe studii mici de ventilație mecanică la pacienții cu FPI și insuficiență respiratorie, în toate cazurile s-a obținut o mortalitate ridicată în spital. Aceste studii au avut criterii de includere diferite, unele studii incluzând pacienți cu insuficiență respiratorie de etiologie nespecificată. Pentru unii pacienți, ventilația neinvazivă cu presiune pozitivă poate fi justificată (în cazuri rare, ventilația neinvazivă (VNI) poate fi folosită ca „punte” înainte de transplantul pulmonar).
Programele de reabilitare pulmonară includ antrenament aerobic și de forță, antrenament de flexibilitate, prelegeri educaționale, suport nutrițional și asistență psihologică. Reabilitarea pulmonară la pacienții cu boală pulmonară interstițială a fost studiată. Două studii controlate de reabilitare pulmonară în FPI au demonstrat o distanță de mers pe jos îmbunătățită, simptome reduse și calitatea vieții îmbunătățită. Alte studii necontrolate au arătat rezultate similare. Impactul pozitiv al reabilitării pulmonare poate fi mai semnificativ la pacienții cu o deteriorare mai pronunțată a stării funcționale.
Cel mai rezonabil tratament pentru hipertensiunea pulmonară (HP) rămâne oxigenoterapia pe termen lung la domiciliu. Pacienții cu HP severă confirmată prin cateterizare cardiacă dreaptă (adică mPPA > 35 mmHg) pot fi tratați cu medicamente concepute pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. Într-o serie de studii efectuate la pacienții cu HP pe fondul FPI, s-au demonstrat efectele pozitive ale sildenafilului - îmbunătățirea hemodinamicii pulmonare fără înrăutățirea oxigenării și îmbunătățirea distanței cu un test de 6 minute. Există, de asemenea, date despre efectele pozitive ale epoprostenolului intravenos (îmbunătățirea hemodinamicii pulmonare) și bosentanului (mărește distanța în timpul 6-MT și îmbunătățirea calității vieții).
Există dovezi că terapia medicală sau chirurgicală pentru boala de reflux gastroesofagian poate stabiliza funcția pulmonară. Un studiu de cohortă mare a demonstrat că utilizarea medicamentelor pentru tratamentul bolii de reflux gastroesofagian (inhibitori ai pompei de protoni sau blocanți H2) la pacienții cu FPI a fost asociată cu o severitate mai mică a fibrozei pulmonare conform HRCT și un prognostic mai bun al pacienților. În plus, același studiu a constatat că fundoplicația gastrică Nissen, care reduce nu numai refluxul acid, ci și refluxul non-acid și microaspirația, îmbunătățește și supraviețuirea la pacienții cu FPI. Cu toate acestea, utilizarea regulată a inhibitorilor pompei de protoni este asociată cu un risc crescut de fracturi de șold și pneumonie dobândită în comunitate. Modificările stilului de viață (a mânca mici mese, ridicarea capului patului etc.) sunt recomandări rezonabile pentru pacienții cu IPF cu simptome de reflux gastroesofagian.
Urmărirea pacienților cu FPI este necesară pentru a detecta în mod activ cazurile de evoluție progresivă a bolii, pentru a evalua dinamica simptomelor și pentru a identifica complicațiile terapiei.
Progresia IPF se poate manifesta printr-o creștere a simptomelor respiratorii, o scădere a funcției pulmonare, o creștere a modificărilor fibrotice la HRCT sau episoade de deteriorare respiratorie acută.
În absența altor cauze, progresia IPF este definită de apariția oricăruia dintre următoarele criterii:
Mai multe studii clinice de cohortă au confirmat că o scădere cu 10% a FVC absolută (cu sau fără o scădere concomitentă a DLCO) sau o scădere cu 15% a valorilor absolute DLCO (cu sau fără o scădere simultană a FVC) servesc ca marker surogat. de mortalitate și, în absența altor explicații, un marker de progresie a bolii. Progresia bolii poate reflecta, de asemenea, o scădere mai mică (5-10%), dar constantă a FVC. În grupurile placebo, mai multe studii randomizate controlate mari au arătat că, în general, în populația de pacienți cu FPI cu insuficiență pulmonară inițială ușoară sau moderată, scăderea medie anuală a FVC este de aproximativ 200 ml.
Se recomandă măsurarea FVC și DLCO pentru a monitoriza cursul IPF în practica medicală zilnică cu un interval de 3-6 luni.
Este important să se identifice pacienții cu FPI cu o creștere a simptomelor clinice, în primul rând dispnee. Cu o creștere a simptomelor respiratorii, este necesar să se evalueze progresia bolii, să se măsoare oxigenarea în repaus și în timpul efortului și să se excludă dezvoltarea complicațiilor (tromboză venoasă profundă a extremităților inferioare și embolie pulmonară).
Oxigenarea cu pulsoximetru trebuie evaluată în repaus și în timpul efortului la toți pacienții, indiferent de simptome, pentru a determina necesitatea terapiei cu oxigen, atât la momentul inițial, cât și în timpul urmăririi. În general, desaturarea sub 88% în timpul testului de efort 6-MT sau echivalent este o indicație pentru terapia cu oxigen. Astfel de măsurători trebuie efectuate la momentul inițial și la fiecare 3-6 luni de urmărire.
Pacienții cu FPI pot dezvolta afecțiuni comorbide, cum ar fi HP, PE, cancer pulmonar, boală coronariană, care afectează supraviețuirea. Cu toate acestea, rolul screening-ului de rutină pentru diagnosticarea acestor afecțiuni și boli la pacienții cu FPI (de exemplu, HRCT anual pentru depistarea precoce a cancerului pulmonar) nu a fost studiat.
Dacă simptomele respiratorii se dezvoltă rapid, trebuie luată în considerare o exacerbare a FPI și trebuie excluse alte cauze ale unei astfel de deteriorări, cum ar fi embolia pulmonară, pneumotoraxul, infecțiile respiratorii sau aspirația.
Registrul rus al pacienților cu fibroză pulmonară idiopatică este un proiect creat în 2016 sub auspiciile Societății Ruse de Respirație cu sprijinul lui Boehringer Ingelheim . Acesta combină pacienți cu IPF și specialiști din diverse domenii: pneumologi, morfologi, specialiști în tomografie computerizată și alți experți la nivel federal și interregional. Registrul permite specialiștilor regionali să primească sfaturi de la experți de top cu privire la IPF și să împărtășească experiențe, să stocheze informații despre studiile de laborator și instrumentale ale pacienților, să desfășoare activități educaționale pentru specialiști pentru a crește depistarea cazurilor de fibroză pulmonară idiopatică și a îmbunătăți calitatea vieții. a pacienților. Proiectul oferă o oportunitate de a evalua eficacitatea și siguranța terapiei prescrise în Rusia pentru pacienții cu FPI și de a consolida specialiștii regionali în lupta împotriva acestei boli [3] [4] .
Există, de asemenea, o linie telefonică gratuită IPF în Rusia, creată de Societatea Respiratorie în cooperare cu instituții medicale de top și specialiști implicați în diagnosticarea și tratamentul IPF. Proiectul urmărește creșterea gradului de conștientizare a populației cu privire la boală [5] .
| Boli respiratorii ( J00-J99 ), boli respiratorii | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||
| |||||||||||
| |||||||||||