Neprilysin

Neprilysin (metaloendopeptidază membranară (MME); endopeptidază neutră (NEP);; antigen comun de leucemie limfoblastică acută (CALLA); CD10) este o enzimă endopeptidază , un produs al genei MME . Metaloproteaza dependentă de zinc scindează peptidele din grupul amino al aminoacizilor hidrofobi și inactivează câțiva hormoni peptidici , inclusiv glucagonul , encefalinele , substanța P , neurotensina , oxitocina și bradikinina [1] . În plus, neprilizina degradează și beta-amiloizii , a căror acumulare în țesutul nervos este asociată cu boala Alzheimer . Sintetizată ca o proteină membranară , după transferul de la aparatul Golgi la suprafața celulei, ectodomeniul neprilizinei este eliberat în mediul extracelular.

Neprilizina este exprimată într-o gamă largă de țesuturi, dar niveluri deosebit de ridicate ale proteinei se găsesc în rinichi. Este un antigen comun găsit în leucemia limfoblastică acută și este un marker important în diagnosticul bolii la om. Se prezintă pe celule leucemice de fenotip pre -B-limfocitar , care sunt prezente în 85% din toate cazurile de leucemie limfoblastică acută [1] .

Progenitorii hematopoietici care exprimă CD10 sunt considerați progenitori comuni ai limfocitelor, adică limfoblastele care sunt capabile să se diferențieze în limfocite T, limfocite B sau celule natural killer [2] .

CD10 este util în diagnosticul hematologic deoarece proteina este exprimată pe limfocitele B-, pro-B- și pre-B precoce și în centrul germinativ al ganglionilor limfatici [3] . Bolile hematologice pozitive CD10/ALL includ limfomul angioimunoblastic cu celule T, limfomul Burkitt , leucemia mieloidă cronică în criză blastică (90%), limfomul difuz cu celule B mari , celulele foliculare ale ganglionilor limfatici (70%). Leucemia mieloidă acută , leucemia limfocitară cronică , limfomul cu celule de manta și limfomul cu celule B din zona marginală sunt caracterizate printr-un test CD10 negativ. CD10 este absent pe celulele limfomului derivate din celulele B mature [4] .

Reglarea beta-amiloidului

Studiile efectuate pe șoareci knockout au arătat că animalele fără neprilizină au prezentat atât tulburări asemănătoare Alzheimerului uman, cât și depunere de beta-amiloid în creier [5] , confirmând asocierea proteinei cu boala Alzheimer. Deoarece neprilizina este considerată o etapă limitatoare a vitezei în degradarea beta-amiloidului [6] , este considerată o țintă terapeutică pentru tratamentul bolii. Se știe că hormonul peptidic somatostatina crește activitatea enzimatică a neprilizinei [7] . Scăderea activității neprilizinei odată cu vârsta poate fi explicată prin deteriorarea oxidativă, care este unul dintre factorii cauzali ai bolii Alzheimer, deoarece s-au găsit niveluri crescute de neprilizină oxidată în creierul pacienților în comparație cu creierul persoanelor normale din punct de vedere cognitiv din aceeași. vârsta [8] .

Reglarea hormonilor peptidici

Neprilizina este asociată cu mai multe căi biochimice și este foarte exprimată în rinichi și plămâni. Inhibitorii dezvoltați ca analgezice și agenți antihipertensivi acționează prin prevenirea activității neprilizinei de a scinda peptidele semnal, cum ar fi encefalinele , substanța P , endotelina și peptida natriuretică atrială [9] [10] .

Deși s-a găsit o asociere între expresia neprilizinei și tumorile maligne , mecanismul acestei asocieri rămâne neclar. În cercetarea oncologică, gena neprilizină este de obicei denumită CD10 sau CALLA. În unele tipuri de cancer, cum ar fi carcinomul metastatic și unele melanoame avansate , expresia neprilizinei este suprareglată [11] . În alte tipuri de cancer, în primul rând cancerul pulmonar , neprilizina este reglată în jos și astfel nu poate modula transducția proliferativă a semnalului autocrin în celulele canceroase mediată de hormoni peptidici secretați, cum ar fi omologii bombesinului [12] .

S-a constatat că extracte din unele plante (extracte metanolice din Ceropegia rupicola , Kniphofia sumarae , Plectranthus cf barbatus și extracte apoase din Pavetta longiflora ) sunt capabile să inhibe activitatea enzimatică a neprilizinei [13] .

Inhibitori

Inhibitorii neprilizinei au fost dezvoltați pentru a furniza analgezice și medicamente antihipertensive care împiedică activitatea neprilizinei, care scindează peptidele semnal, cum ar fi encefalinele , substanța P , endotelina și peptida natriuretică atrială [9] [10] . Altele au fost dezvoltate pentru tratamentul insuficienței cardiace [14] .

• Sacubitril/valsartan a fost testat împotriva enalaprilului la pacienții cu insuficiență cardiacă [14] .
• Sacubitril, un promedicament , component al combinației sacubitril/valsartan.
• Sacubitrilat (LBQ657), metabolit și formă activă de sacubitril.
• RB-101, un inhibitor de encefalinază, este utilizat numai în scopuri de cercetare.
• UK-414.495
• Omapatrilat, un inhibitor dublu al enzimei de conversie a neprilizinei și angiotensinei . Poate provoca angioedem . Au fost dezvoltați și alți inhibitori duali [15] .
• Ecadotril.
• Candoxitril.

Note

1. ↑ 1 2 Gena Entrez: Metalo-endopeptidaza membranei . Preluat la 26 ianuarie 2022. Arhivat din original la 26 ianuarie 2022. (nedefinit)
2. ↑ Galy, Anne; Travis, Marilyn; Cen, Dazhi; Chen, Benjamin (oct. 1995). „Celulele umane T, B, ucigașe naturale și dendritice apar dintr-un subset comun de celule progenitoare ale măduvei osoase.” Imunitatea . 3 (4): 459-73. DOI : 10.1016/1074-7613(95)90175-2 . PMID  7584137 .
3. ↑ Singh C. CD10 . Marcatori CD . PathologyOutlines.com, Inc. (25 februarie 2011). Preluat la 26 ianuarie 2022. Arhivat din original la 19 octombrie 2021. (nedefinit)
4. ↑ Papandreou CN, Nanus DM (ianuarie 2010). „Este metilarea cheia pierderii CD10?”. J. Pediatr. Hematol. oncol . 32 (1): 2-3. DOI : 10.1097/MPH.0b013e3181c74aca . PMID20051779  . _
5. ↑ Madani R, Poirier R, Wolfer DP, Welzl H, Groscurth P, Lipp HP, Lu B, El Mouedden M, Mercken M, Nitsch RM, Mohajeri MH (decembrie 2006). „Lipsa neprilizinei este suficientă pentru a genera depozite asemănătoare amiloidului murin în creier și deficit comportamental in vivo.” J. Neurosci. Res . 84 (8): 1871-8. DOI : 10.1002/jnr.21074 . PMID  16998901 . S2CID  46527377 .
6. ↑ Iwata N, Tsubuki S, Takaki Y, Watanabe K, Sekiguchi M, Hosoki E, Kawashima-Morishima M, Lee HJ, Hama E, Sekine-Aizawa Y, Saido TC (februarie 2000). „Identificarea căii catabolice majore de degradare a Abeta1-42 în parenchimul cerebral: suprimarea duce la depunere biochimică și patologică.” Nat. Med . 6 (2): 143-50. DOI : 10.1038/72237 . PMID  10655101 . S2CID  22431826 .
7. ↑ Iwata N, Higuchi M, Saido TC (noiembrie 2005). „Metabolismul peptidei beta-amiloid și boala Alzheimer”. Pharmacol. Acolo . 108 (2): 129-48. DOI : 10.1016/j.pharmthera.2005.03.010 . PMID  16112736 .
8. ↑ Wang DS, Iwata N, Hama E, Saido TC, Dickson DW (octombrie 2003). „Neprilizina oxidată în creierul îmbătrânit și al bolii Alzheimer”. Biochim. Biophys. Res. comun . 310 (1): 236-41. DOI : 10.1016/j.bbrc.2003.09.003 . PMID  14511676 .
9. ↑ 1 2 Sahli S, Stump B, Welti T, Schweizer WB, Diederich R, Blum-Kaelin D, Aebi JD, Böhm HJ (aprilie 2005). „O nouă clasă de inhibitori pentru metaloprotează neprilizină bazată pe o schelă centrală de imidazol.” Helvetica Chimica Acta . 88 (4): 707-730. DOI : 10.1002/hlca.200590050 .
10. ↑ 1 2 Oefner C, Roques BP, Fournie-Zaluski MC, Dale GE (februarie 2004). „Analiza structurală a neprilizinei cu diverși inhibitori specifici și puternici”. Acta Crystallogr. D. _ 60 (Pt 2): 392-6. DOI : 10.1107/S0907444903027410 . PMID  14747736 .
11. ↑ Velazquez EF, Yancovitz M, Pavlick A, Berman R, Shapiro R, Bogunovic D, O'Neill D, Yu YL, Spira J, Christos PJ, Zhou XK, Mazumdar M, Nanus DM, Liebes L, Bhardwaj N, Polsky D , Osman I (2007). „Relevanța clinică a endopeptidazei neutre (NEP/CD10) în melanom” . J Transl Med . 5 (1): 2. doi : 10.1186/ 1479-5876-5-2 . PMC 1770905 . PMID 17207277 .  
12. ↑ Cohen AJ, Bunn PA, Franklin W, Magill-Solc C, Hartmann C, Helfrich B, Gilman L, Folkvord J, Helm K, Miller YE (februarie 1996). „Endopeptidază neutră: expresie variabilă în plămânul uman, inactivare în cancerul pulmonar și modularea fluxului de calciu indus de peptide” . Cancer Res . 56 (4): 831-9. PMID  8631021 . Arhivat din original pe 23.02.2013 . Consultat 2022-01-27 . Parametrul depreciat folosit |deadlink=( ajutor )
13. ↑ Alasbahi R, Melzig M.F. (ianuarie 2008). „Depistarea unor plante medicinale yemenite pentru activitatea inhibitoare împotriva peptidazelor”. Pharmazie . 63 (1): 86-8. DOI : 10.1055/s-2008-1047849 . PMID  18271311 .
14. ↑ 1 2 McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR (sept 2014). „Inhibarea angiotensinei-neprilizină versus enalapril în insuficiența cardiacă” . The New England Journal of Medicine . 371 (11): 993-1004. DOI : 10.1056/NEJMoa1409077 . HDL : 10993/27659 . PMID  25176015 .
15. ↑ Venugopal J (2003). „Modularea farmacologică a sistemului peptidic natriuretic”. Opinia expertului asupra brevetelor terapeutice . 13 (9): 1389-1409. DOI : 10.1517/13543776.13.9.1389 . S2CID  85007768 .

Link -uri

• Biologia moleculară a reglării tensiunii arteriale și ținte farmacologice pentru controlul hemodinamic: 3. Reglarea umorală a tonusului mușchilor netezi vasculari și BCC: 3.11. Neprilyzin . VolgGMU. Preluat la 26 ianuarie 2022. Arhivat din original la 26 ianuarie 2022. (Rusă)