Neurofibromatoza tip I

Neurofibromatoza I (primul) tip ( neurofibromatoza cu feocromocitom , boala von Recklinghausen , sindromul Recklinghausen , NF-1 ) este cea mai frecventă boală ereditară care predispune la apariția tumorilor la om. Descris în a doua jumătate a secolului al XIX-lea de un număr de cercetători, printre care Friedrich von Recklinghausen , un elev al lui Rudolf Virchow , în 1882 . Denumirile învechite sunt boala Recklinghausen, neurofibromatoza periferică etc. Este autosomal dominantă, apare cu aceeași frecvență la bărbați și femei, la 1 din 3500 de nou-născuți [1] [2] [3] . Alte tipuri de neurofibromatoză (pentru prima jumătate a anului 2011 există 7 tipuri [4] [5] , dintre care primele două au cea mai mare semnificație clinică) se caracterizează prin prezența atât a manifestărilor similare cu tipul I cât și a diferențelor.

În jumătate din cazuri, boala este ereditară, în jumătate rezultatul unei mutații spontane. Frecvența mutațiilor genelor, afectarea cărora duce la neurofibromatoză de tip I, este cea mai mare cunoscută pentru genele umane [1] .

Boala se caracterizează prin apariția de multiple pete pigmentate de culoare „cafea cu lapte”, neoplasme benigne - neurofibroame , tumori ale sistemului nervos central , anomalii osoase, modificări ale irisului ochiului și o serie de alte simptome.

Istorie

Prima descriere științifică a modificărilor clinice și morfologice ale acestei boli a fost făcută în 1882 de către patologul german Friedrich von Recklinghausen . Descrierea bolii a fost făcută cu mult înainte de descoperirea structurii ADN-ului . În acest sens, a primit denumirea de „boala lui Recklinghausen”. Acest termen a desemnat nu numai neurofibromatoza de tip I, ci și neurofibromatoza în general. Neurofibromatoza de tip I și II diferă în cauze și unele manifestări au fost definite ca forme „periferice” și „centrale” [6] [7] ale bolii Recklinghausen. După determinarea cauzelor genetice ale apariției, termenul a devenit învechit [8] . În literatura medicală modernă, boala este denumită neurofibromatoză de tip I.

Multă vreme s-a crezut că Joseph Merrick , cunoscut pentru deformările sale , supranumit „omul elefant”, era bolnav de neurofibromatoză de tip I. Celebrul film al lui David Lynch „ The Elephant Man ” despre situația dificilă a lui John Merrick a contribuit la opinia falsă în societate că persoanele cu această boală au un aspect teribil. Cercetătorii moderni sugerează că Merrick are sindromul Proteus [9] [10] .

Epidemiologie

Incidența neurofibromatozei de tip I este de 30-40 de pacienți la 100 de mii de populație, ceea ce corespunde unei persoane din 2500-3000. Neurofibromatoza de tip I este o tulburare autosomal dominantă cu penetranță ridicată și o rată mare de mutații noi. Riscul de a avea un copil cu neurofibromatoză de la o persoană bolnavă este fie de 50% (în cazul unui heterozigot), fie de 100% (în cazul unui homozigot). Aproximativ 50% din cazurile de boală sunt mutații ale lat.  de novo [11] . Incidența neurofibromatozei de tip I nu diferă în diferite regiuni geografice și între grupuri etnice [12] .

Etiopatogenie

Neurofibromatoza tip I a fost prima boală neoplazică cu o origine genetică dovedită [13] . Locul genelor a cărui degradare duce la dezvoltarea neurofibromatozei este situat pe brațul lung al cromozomului 17 (17q11.2) [14] [15] . Este format din 400 de mii de perechi de nucleotide . Conține informații responsabile pentru sinteza uneia dintre glicoproteinele care alcătuiesc mielina , neurofibromina și alte proteine. În neurofibromatoza de tip I, în acest locus au fost observate diferite tipuri de mutații și rearanjamente - translocații , deleții , inversiuni și mutații punctuale [16] . Natura mutațiilor este foarte specifică: mai mult de 80% dintre ele duc la sinteza unei proteine ​​„trunchiate” nefuncționale sau la absența completă a unei transcrieri (mutații nonsens, mutații în situsurile de splicing , deleții și inserții de schimbare a cadrelor, mari deleții care acoperă întreaga genă sau o parte semnificativă a acesteia ) [11] [17] [18] [19] [20] [21] .

Neurofibromina este o proteină citoplasmatică formată din 2818 aminoacizi [22] . Este implicat în inactivarea proteinelor promotoare ( proteina RAS și analogii săi) [23] , oferind controlul dinamic al creșterii celulare. Gena NF-1 este una dintre principalele gene supresoare de tumori pentru aproximativ jumătate din țesuturile corpului, în primul rând de origine neuroectodermică , a cărei proliferare este determinată de sistemul proteic RAS [1] . Neurofibromina afectează, de asemenea, conținutul de adenozin monofosfat (AMP) din celulă. AMP, la rândul său, inhibă indirect procesele de diviziune celulară [22] .

Când gena NF1 este deteriorată într-unul dintre cromozomii celei de-a 17-a perechi, jumătate din neurofibromina sintetizată devine defectă și se observă o schimbare a echilibrului creșterii celulare către proliferare. Gena NF1 alelică intactă (situată pe cromozomul pereche) rămasă asigură sinteza neurofibrominei normale. Severitatea manifestărilor clinice ale neurofibromatozei este determinată de starea imunității generale antitumorale și poate varia foarte mult. Există neoplasme benigne [1] .

În caz de pierdere din cauza unei mutații a genei alelice normale NF1, are loc o creștere rapidă necontrolată a celulelor, adică se dezvoltă o tumoare malignă (cel mai adesea neurofibrosarcom sau neuroblastom ) [1] . Probabilitatea apariției lor este de 3-15% [24] . Probabilitatea de a dezvolta o tumoră malignă asociată cu neurofibromatoza tip I o depășește pe aceea în populație de sute de ori (doar în raport cu leucemia mieloidă , de 200-500 de ori) [1] .

Tabloul clinic

Neurofibromatoza tip I se manifestă printr-o serie de simptome patognomonice. Acestea includ prezența petelor pigmentare pe piele de culoare „cafea cu lapte”, neurofibrom , dintre care majoritatea sunt localizate superficial pe piele, noduli Lisch - hamartoame ale irisului [25] .

Manifestările neurofibromatozei de tip I încep adesea cu scolioză (curbura coloanei vertebrale), urmată de dificultăți de învățare, probleme de vedere și epilepsie .

Neurofibroamele sunt mai des localizate de-a lungul cursului nervilor periferici. Cu toate acestea, măduva spinării și creierul pot fi afectate , neurofibroamele se găsesc pe pleoape , conjunctivă , mediastin și cavitatea abdominală . În funcție de localizare, neurofibroamele pot provoca diverse simptome clinice: convulsii, afectarea funcției nervilor cranieni și a segmentelor măduvei spinării, paralizie a mușchilor oculari, ptoză , compresie a organelor mediastinale.

Neurofibroame

Această boală se caracterizează prin apariția unui număr mare de neurofibroame , atât cutanate, cât și plexiforme. Neurofibroamele cutanate sunt mici neoplasme benigne și localizate. Ele sunt localizate subcutanat, cresc pe tecile nervilor mici ai pielii. Neurofibroamele plexiforme se dezvoltă pe nervi mari și duc la perturbarea funcțiilor acestora [26] . Neurofibroamele plexiforme se caracterizează și prin dimensiunea lor mare. Ele apar la 30% dintre pacienții cu neurofibromatoză de tip I [22] .

Clinic, afectarea nervilor se manifestă prin durere cronică, amorțeală și/sau paralizie musculară.

Tumori ale sistemului nervos central

În neurofibromatoza de tip I, incidența tumorilor sistemului nervos central variază de la 5 % [ 27] la 30% [28] [29] . În multe cazuri, tumorile SNC nu sunt detectate la pacienții cu neurofibromatoză [30] . Pentru prima dată [30], relația dintre neurofibromatoza tip I și neoplasmele intracraniene a fost observată în 1940 [31] .

Cele mai frecvente tumori ale SNC asociate cu această boală sunt glioamele optice , astrocitoamele , ependimoamele , neuroamele acustice , meningioamele și neurofibroamele [32] [33] [34] [35] .

Tabloul clinic al tumorilor SNC va depinde de dimensiunea, localizarea și formațiunile implicate în procesul patologic.

Tulburări pigmentare

Pentru neurofibromatoză, petele pigmentare de la bej deschis la maro închis sunt patognomonice, care sunt detectate pe pielea trunchiului și a extremităților, mai rar pe față, gât și mucoasa bucală. Au o suprafață netedă, nu ies peste nivelul pielii. Examenul histologic al petelor de vârstă relevă o acumulare difuză în dermul papilar a melanoblastelor și melanocitelor cu incluziuni de melanină în citoplasmă [36] .

Aceste pete de vârstă sunt de natura „café-au-lait” ( franceză  café-au-lait , engleză  cafea cu lapte ) și „ciorchine cu pistrui” [24] . În unele cazuri, petele sunt de culoare albastră sau violet, depigmentarea este mai puțin frecventă [37] .

Noduli Lisch

Nodulii Lisch apar la aproape toți pacienții cu neurofibromatoză de tip I mai în vârstă de 20 de ani. Se prezintă sub formă de mici pete albicioase ( hamartoame ) pe iris . Nodulii Lisch nu sunt vizibili cu ochiul liber și necesită un examen oftalmologic. Detectarea nodulilor Lisch crește odată cu vârsta pacientului: la vârsta de 0 până la 4 ani - până la 22% din cazuri; 5-9 ani - până la 41; 10-19 ani - până la 85%; mai în vârstă de 20 de ani - până la 95% dintre pacienții cu neurofibromatoză de tip I [24] . Acești noduli nu apar în alte forme de neurofibromatoză [37] .

Hamartoamele de iris au fost descrise pentru prima dată în 1918 [38] . Importanța lor în diagnosticul neurofibromatozei de tip I a fost demonstrată în 1937 de oftalmologul austriac Carl Lisch , după care și-au primit numele. Ulterior, a fost stabilit rolul lor extraordinar în diagnosticul diferenţial al bolii Recklinghausen [39] [40] .

Modificări osoase

Neurofibromatoza severă se caracterizează prin deformarea coloanei vertebrale sub formă de scolioză , posibile defecte marginale ale corpurilor vertebrale , procesele articulare și transversale ale acestora, extinderea foramenelor intervertebrale și eroziunea marginilor acestora și uzura marginilor inferioare ale coastelor posterioare cauzate de presiunea din nodulii neurofibromatosi [36] .

Oasele tubulare lungi pot fi atrofice, curbate, uneori, dimpotrivă, hipertrofiate , îngroșate. Substanța compactă din osul hipertrofiat este îngroșată. La suprafata osului se vad creste periostale, uneori se intalnesc si osificatii paraostale. Neurofibroamele intraosoase din oasele tubulare arată ca umflături limitate și formațiuni chistice [36] .

Când oasele craniului sunt implicate în proces, este detectată asimetria acestuia. Este deosebit de pronunțată cu deformări ale părții sale faciale și ale pereților orbitei. În oasele bolții craniene sunt posibile defecte și uzură, zone de atrofie osoasă sau fenomene de hiperostoză [36] .

Manifestări clinice suplimentare ale neurofibromatozei de tip I

• Tulburări cognitive – dificultăți în stăpânirea scrisului, cititului, matematicii. Adesea combinată cu o scădere moderată a inteligenței (IQ<70) [24] . Pacienții suferă adesea de depresie din cauza rușinii cauzate de desfigurarea corpului și a feței de către neurofibroame, fricii de societate;
• Tulburări endocrine - feocromocitom [41] , tulburări de creștere și pubertate [24] ;
• Crize epileptice [24] ;
• Scăderea tonusului muscular [24] ;
• Tulburări de comportament [24] ;
• Boli care nu au legătură directă cu afectarea nervilor - stenoza arterelor renale și pulmonare , chisturi pulmonare, pneumonie interstițială, hipertrofie clitoridiană, formare anormală a tractului gastrointestinal [1] . Stenoza arterei renale, în special în combinație cu feocromocitomul, provoacă dezvoltarea hipertensiunii arteriale
• Siringomielie [1]

Diagnosticare

Diagnosticul de neurofibromatoză tip I poate fi pus dacă pacientul prezintă o combinație de două sau mai multe simptome patognomonice pentru boală [1] [42] [43] :

1. șase sau mai multe pete cafe-au-lait cu diametrul mai mare de 5 mm la copiii prepubertali și peste 15 mm la copiii postpubertali;
2. prezența a două sau mai multe neurofibroame obișnuite sau a unui neurofibrom plexiform;
3. hiperpigmentarea (cum ar fi „clusterele pistruiate” [22] ) a axilei și/sau a regiunii inghinale;
4. glioame ale nervilor optici;
5. doi sau mai mulți noduli Lisch;
6. anomalii osoase (subțierea stratului cortical al oaselor tubulare, ducând adesea la formarea de articulații false , displazie a aripilor osului sfenoid );
7. prezenţa neurofibromatozei tip I la rudele apropiate.

Diagnosticul primar al bolii este efectuat atât de medicii generaliști, cât și de specialiștii restrânși (neurologi, dermatologi, oftalmologi, neurochirurgi, stomatologi etc.). Procesul de dezvoltare a simptomelor clinice în neurofibromatoza tip I este dinamic [24] .

Diagnostic diferențial

În peste 100 de boli și sindroame ereditare, se dezvăluie unul dintre principalele simptome ale neurofibromatozei de tip I - pete „café-au-lait” pe piele [24] .

Cel mai frecvent diagnostic diferențial este cu neurofibromatoza de tip II . Tumorile care apar în această boală sunt benigne, dar mai agresive decât în ​​tipul I. Criteriul de diagnostic absolut este prezența perechii de nervi cranieni a nevrinomului VIII bilateral la un pacient . În tipul II sunt posibile și alte neoplasme intracraniene: meningioame , glioame , schwannoame [44] . Pe lângă această boală, diagnosticul diferențial se realizează și cu sindromul Proteus , sindromul Klippel-Trenaunau-Weber, lipomatoza diseminată și altele [24] .

Tratament

Tratamentul este operativ. Indicațiile pentru aceasta sunt o durere ascuțită sau ulcerație a tumorii, dificultăți de mișcare, compresie sau deplasare a organelor vitale. În unele cazuri, se recurge la operație din motive cosmetice. Deoarece leziunile în neurofibromatoză sunt multiple, îndepărtarea tuturor focarelor patologice, în majoritatea cazurilor, nu este posibilă [36] .

În tratamentul chirurgical al formei de neurofibromatoză asemănătoare elefantului, este necesară grefarea ulterioară a pielii. Țesutul neurofibromului este alimentat din abundență cu vase de sânge. Când nodul este situat într-un trunchi nervos mare, tumora este exfoliată, nervul este rezecat cu o sutură nervoasă sau rezecția sa marginală este efectuată cu o sutură a nervului parțial. Îndepărtarea chirurgicală a unuia dintre ganglioni în unele cazuri poate duce la progresia procesului cu o creștere bruscă a dimensiunii altor ganglioni [36] .

Pentru prima jumătate a anului 2011, tratamentul patogenetic (adică care vizează principalele mecanisme de dezvoltare a bolii) se află în fazele I–II ale studiilor clinice [22] și nu este utilizat pe scară largă. Există dovezi ale eficacității inhibitorilor Ras (tipifarnib) în tratamentul neurofibromatozei de tip I [45] . Pirfenidona s-a dovedit, de asemenea, a fi eficientă la animale [46] . Cu toate acestea, până la finalizarea studiilor clinice, acestea și o serie de alte medicamente nu pot fi utilizate în tratamentul neurofibromatozei.

În aprilie 2020, FDA a aprobat Koselugo (selumetinib), primul medicament pentru tratamentul copiilor cu vârsta de doi ani și peste cu neurofibromatoză de tip I. Boala pacienților trebuie să fie simptomatică și caracterizată prin prezența neurofibromelor plexiforme inoperabile. Selumetinib, dezvoltat de Array BioPharma și licențiat de AstraZeneca , este un inhibitor oral de protein kinază de tip 1 (MEK1) și de tip 2 (MEK2) cu moleculă mică, independent de ATP, activat de mitogen . Proteinele MEK1 și MEK2 necesare pentru activarea căii de semnalizare RAS /RAF/MEK/ ERK prezintă adesea o activitate crescută, care se reflectă, printre altele, prin proliferarea celulară . Suprimarea MEK1/MEK2 duce la inhibarea fosforilării ERK , ceea ce are ca rezultat o scădere a numărului de neurofibroame și o scădere a volumului acestora și inhibarea proliferării celulare [47] .

Prognoza

Prognosticul acestei boli este de obicei favorabil. Malignitatea neurofibromelor este rară. Capacitatea de muncă de obicei nu suferă, însă, cu o leziune larg răspândită, scade brusc [36] .

Vezi și

• Neurofibromatoza
• boala osoasă a lui Recklinghausen

Note

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Kozlov A. V. Neurofibromatosis 1 (NF1) // Chirurgia tumorilor bazei craniului / Editat de A. N. Konovalov. - M .:: SA „Mozhaisk Printing Plant”, 2004. - S. 166-169. — 372 p. - 1000 de exemplare.  — ISBN 5-94982-006-1 .
2. ↑ Neurofibromatoza pe neuro-med.ru . Preluat la 16 august 2010. Arhivat din original la 1 februarie 2012. (nedefinit)
3. ↑ NEUROFIBROMATOZA, TIP I; NF1 - Rezultat OMIM . Consultat la 3 octombrie 2017. Arhivat din original la 15 aprilie 2011. (nedefinit)
4. ↑ Schneider N. A. Neurofibromatoza . www.krasmedic.ru Preluat la 15 mai 2011. Arhivat din original la 26 februarie 2021. (nedefinit)
5. ↑ Neurofibromatoza - tipuri de boli (link inaccesibil) . site-ul doctoram.net. Preluat la 15 mai 2011. Arhivat din original la 17 august 2011. (nedefinit) 
6. ↑ Neurofibromatoza (boala lui Recklinghausen) . www.myemergency.ru Data accesului: 13 mai 2011. Arhivat din original pe 18 noiembrie 2012. (nedefinit)
7. ↑ Neurofibromatoza (boala lui Recklinghausen) . site-ul www.medfix.ru. Preluat la 13 mai 2011. Arhivat din original la 2 martie 2015. (nedefinit)
8. ↑ Ahn MS, Jackler RK, Lustig LR. Istoria timpurie a neurofibromatozei. Evoluția conceptului de neurofibromatoză tip 2. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 1996. - T. 122 . - S. 1240-1249 . — PMID 8906061 .
9. ↑ Misterul omului elefant  dezvăluit . BBC News (21 iulie 2003). Preluat la 13 mai 2011. Arhivat din original la 17 august 2011.
10. ↑ Roger Highfield. Știința descoperă partea frumoasă a  omului elefant . The Telegraph (13 mai 2003). Preluat la 13 mai 2011. Arhivat din original la 17 august 2011.
11. ↑ 1 2 Schneider N. A. Diagnosticul ADN al neurofibromatozei de tip 1 (boala Recklinghausen) . site-ul web www.krasmedic.ru. Preluat la 6 mai 2011. Arhivat din original la 1 martie 2021. (nedefinit)
12. ↑ M. Deckert, G. Reifenberger, U.-N. Riede, W. Schlote, DR Thal, OD Wiestler. Nervensystem // Allgemeine und Spezielle Pathologie / Ursus-Nikolaus Riede, Martin Werner, Hans-Eckart Schäfer. - 5. - Stuttgart, 2004. - P. 1104.
13. ↑ Ponder B. Genetica umană. Gena neurofibromatozei clonate  // Natura. - 1990. - T. 346 . - S. 703-704 . — PMID 2117711 .
14. ↑ Viskochil D, Buchberg AM, Xu G, Cawthon RM, Stevens J, Wolff RK, Culver M, Carey JC, Copeland NG, Jenkins NA și colab. Delețiile și o translocare întrerup o genă donată la locusul neurofibromatozei de tip 1.  (engleză)  // Cell. - 1990. - Vol. 62 . - P. 187-192 . — PMID 1694727 .
15. ↑ Neurofibromatoza (link inaccesibil) . Site-ul „Baza de cunoștințe privind biologia umană”. Preluat la 7 mai 2011. Arhivat din original la 7 octombrie 2010. (nedefinit) 
16. ↑ Wallace MR, Marchuk DA, Andersen LB, Letcher R, Odeh HM, Saulino AM, Fountain JW, Brereton A, Nicholson J, Mitchell AL și colab. Gena neurofibromatozei de tip 1: identificarea unui transcript mare perturbat la trei pacienți NF1.  (engleză)  // Știință. - 1990. - Vol. 249 . - P. 181-186 . — PMID 2134734 .
17. ↑ Abernathy CR, Rasmussen SA, Stalker HJ, Zori R, Driscoll DJ, Williams CA, Kousseff BG, Wallace MR. Analiza mutației NF1 folosind o abordare combinată heteroduplex/SSCP. // Hum Mutat .. - 1997. - T. 9 . - S. 548-54 . — PMID 9195229 .
18. ↑ Kluwe L., Tatgiba M., Fünsterer C., Mautner V.-F. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1735482/pdf/v040p00368.pdf Mutațiile NF1 și spectrul clinic la pacienții cu neurofibroame spinale] // J Med Genet. - 2003. - T. 40 . - S. 368-371 .
19. ↑ Osborn MJ, Upadhyaya M. Evaluarea testului de trunchiere a proteinei și detecția mutației în gena NF1: analiza mutațională a 15 mutații cunoscute și 40 necunoscute // Hum Genet .. - 1999. - V. 105 . - S. 327-332 . — PMID 10543400 .
20. ↑ Ars E, Serra E, de la Luna S, Estivill X, Lázaro C. Şocul rece induce inserţia unui exon criptic în ARNm de neurofibromatoză de tip 1 (NF1) // Nucleic Acids Res.. - 2000. - V. 28 . - S. 1307-1312 . — PMID 10684924 .
21. ↑ Messiaen LM, Callens T, Mortier G, Beysen D, Vandenbroucke I, Van Roy N, Speleman F, Paepe AD. Analiza exhaustivă a mutațiilor genei NF1 permite identificarea a 95% dintre mutații și relevă o frecvență ridicată a defectelor neobișnuite de splicing // Hum Mutat.. - 2000. - V. 15 . - S. 541-555 . — PMID 10862084 .
22. ↑ 1 2 3 4 5 Williams VC, Lucas J., Babcock MA și colab. Neurofibromatoza tip 1 revăzută   // Pediatrie . - 2009. - Vol. 123 . - P. 124-133 . Arhivat din original pe 4 martie 2016.
23. ↑ Xu GF, O'Connell P, Viskochil D, Cawthon R, Robertson M, Culver M, Dunn D, Stevens J, Gesteland R, White R și colab. Gena neurofibromatozei de tip 1 codifică o proteină legată de GAP   // Cell . - 1990. - Vol. 62 . - P. 599-608 . — PMID 2116237 .
24. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Schneider N. A. Neurofibromatoza tip 1: etiopatogenie, clinică, diagnostic, prognostic  // Jurnal neurologic internațional. - 2007. - Nr 5 (15) .
25. ↑ Doran SE, Thorell WE Capitolul 40. Tumori cerebrale // Chirurgie neurologică Youmans / Winn HR. — ediția a 5-a. - Philadelphia: Saunders, 2004. - Vol. 1. - P. 812. - ISBN 0-7216-8291-x .
26. ↑ Solovyov Yu. N. Neurofibroma // Big Medical Encyclopedia / editat de B. V. Petrovsky. — ediția a 3-a. - M .:: „Enciclopedia Sovietică”, 1981. - T. 16. - S. 309-310. — 512 p. — 150.000 de exemplare.
27. ↑ Riccardi VM. Von Recklinghausen neurofibromatosis  (engleză)  // N Engl J Med .. - 1981. - Vol. 305 . - P. 1617-1627 . — PMID 6796886 .
28. ↑ Dutton JJ Glioame ale căii vizuale anterioare  (engleză)  // Surv Ophtalmol. - 1994. - Vol. 38 . - P. 427-452 . — PMID 8009427 .
29. ↑ Jahraus CD, Tarbell NJ Optic pathway glioams  (English)  // Pediatr Blood Cancer. - 2006. - Vol. 46 . - P. 586-596 . — PMID 16411210 .
30. ↑ 1 2 Özek MM, Urgun K. Tumori ale căii optice și hipotalamus // Practica esențială a neurochirurgiei / Editor-șef Kazadi KN Kalangu, editori adjuncți Yoko Kato și Gilbert Dechambenoit. - Nagoya, Japonia: Yamagiku Printing Co., Ltd. - P. 348. - 1496 p. - ISBN 978-4-904992-01-2 .
31. ↑ Davis FA Tumori primare ale nervului optic (un fenomen al bolii Recklinghausen  )  // Arch Ophth. - 1940. - Vol. 23 . - P. 957-1018 .
32. ↑ Bondy M., Wrensch M., Wiencke J. Sindroame genetice și ereditare asociate cu tumori ale SNC // Cancer în sistemul nervos / Levin. — ediția a 5-a. - New York: Churchill Livingstone, 1996. - P. 1-12.
33. ↑ Roach ES. Diagnosticul și managementul sindroamelor neurocutanate // Semin Neurol .. - 1988. - T. 8 . - S. 83-96 . — PMID 3146120 .
34. ↑ Sørensen SA, Mulvihill JJ, Nielsen A. Urmărirea pe termen lung a neurofibromatozei von Recklinghausen. Supravieţuire şi neoplasme maligne // N Engl J Med .. - 1986. - T. 314 . - S. 1010-1015 . — PMID 3083258 .
35. ↑ Blatt J, Jaffe R, Deutsch M, Adkins JC. Neurofibromatoza si tumorile copilariei // Cancer. - 1986. - T. 57 . - S. 1225-1229 . — PMID 3080222 .
36. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Melnikov R. A., Kitaev V. V. Neurofibromatosis // Big Medical Encyclopedia / editat de B. V. Petrovsky. — ediția a 3-a. - M .:: „Enciclopedia Sovietică”, 1981. - T. 16. - S. 310-311. — 512 p. — 150.000 de exemplare.
37. ↑ 1 2 Neurofibromatoza lui Recklinghausen . site-ul lechenee.ru. Preluat: 7 mai 2011. (link inaccesibil)  (nedefinit) 
38. ↑ PJ Waardenburg. Heterochrome en melanosis // Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. - Haarlem, 1918. - T. 62 . - S. 1453-1455 .
39. ↑ Riccardi VM. Neurofibromatoza: o privire de ansamblu și noi direcții în investigațiile clinice // Adv Neurol .. - 1981. - T. 29 . - S. 1-9 . — PMID 6798831 .
40. ↑ Lubs ML, Bauer MS, Formas ME, Djokic B. Lisch nodules in neurofibromatosis type 1 // N Engl J Med.. - 1991. - T. 324 . - S. 1264-1266 . — PMID 1901624 .
41. ↑ Simptome și sindroame în endocrinologie / Ed. Yu. I. Karachentseva. - Ed. I. - H. : SRL „S.A.M.”, Harkov, 2006. - S. 141. - 227 p. - (Ghid de referință). - 1000 de exemplare.  - ISBN 978-966-8591-14-3 .
42. ↑ Neurofibromatoza. Declarația conferinței, Conferința de dezvoltare a consensului NIH. în: Arhivele de neurologie. organ oficial al Asociației Americane de Neurologie. Chicago Ill 45.1988, 575-578
43. ↑ Neurofibromatoză . www.emed.nextday.su Preluat: 7 mai 2011. (nedefinit)  (link inaccesibil)
44. ↑ Kozlov A. V. Neurofibromatosis 1 (NF1) // Surgery of skull base tumors / Edited by A. N. Konovalov. - M .:: SA „Mozhaisk Printing Plant”, 2004. - S. 169-170. — 372 p. - 1000 de exemplare.  — ISBN 5-94982-006-1 .
45. ↑ Widemann BC, Salzer WL, Arceci RJ, Blaney SM, Fox E, End D, Gillespie A, Whitcomb P, Palumbo JS, Pitney A, Jayaprakash N, Zannikos P, Balis FM. Studiu de fază I și studiu farmacocinetic al inhibitorului farnesiltransferazei tipifarnib la copii cu tumori solide refractare sau neurofibromatoză tip I și neurofibroame plexiforme  //  J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24 . - P. 507-516 . — PMID 16421428 .
46. ↑ Babovic-Vuksanovic D, Petrovic L, Knudsen BE, Plummer TB, Parisi JE, Babovic S, Platt JL. Supraviețuirea neurofibromului uman la șoarecii imunodeficienți și rezultatele inițiale ale terapiei cu pirfenidonă  //  J Biomed Biotechnol.. - 2004. - Voi. 2 . - P. 79-85 . — PMID 15240917 .
47. ↑ Tatiana Von Reuss. "Coselugo": primul medicament împotriva neurofibromatozei . Selumetinib inhibă puternic creșterea tumorii. . Mosmedpreparaty.ru . Mosmedpreparaty (9 iulie 2020) . Preluat la 18 noiembrie 2020. Arhivat din original la 30 septembrie 2020. (Rusă)