Antipsihoticele atipice (antipsihoticele atipice) sunt o nouă clasă de medicamente, diferența cea mai comună față de antipsihoticele clasice (tipice) este un grad mai scăzut de afinitate pentru receptorii dopaminergici D 2 și prezența unui profil de legare la multireceptori (afinitate pentru alte tipuri de receptori ) ; acest lucru se datorează proprietăților lor farmacologice, făcându-le mai „moale”, în cazul general, medicamente mai ușor de tolerat.
Cele mai comune antipsihotice atipice din lume sunt asenapina , amisulprida , aripiprazolul , ziprasidona , iloperidona , quetiapina , clozapina , lurasidona , olanzapina , paliperidona , risperidona și sertindolul [1] . Sulpirida și tioridazina sunt clasificate de unii autori drept antipsihotice tipice, alții ca fiind atipice [2] .
Conform credinței populare, principala diferență între antipsihoticele tipice și cele atipice este că acestea din urmă nu provoacă sau cauzează rareori tulburări extrapiramidale [3] . Cu toate acestea, se remarcă și alte trăsături caracteristice neurolepticelor atipice: o probabilitate semnificativ mai mică de creștere a prolactinei (hiperprolactinemie) [3] [4] , apariția așa-numitului NIDS ( sindrom de deficiență indus de neuroleptic ) [5] și depresie neuroleptică [5] [6] , impact pozitiv asupra simptomelor negative și tulburări cognitive [3] [4] [5] .
Acțiunea principală a antipsihoticelor tipice este asociată în principal cu antagonismul lor față de receptorii dopaminergici D 2 și cu o scădere a neurotransmisiei în diferite sisteme dopaminergice: antipsihoticele inhibă transmiterea dopaminergică nu numai în calea nervului mezolimbic , ci și în calea nigrostriatală , tuberoinfundibulară [7] și mezocortical [8] [9] . Capacitatea acestor medicamente de a reduce simptomele psihotice este asociată cu o scădere a activității neuronilor dopaminergici mezolimbici, iar efectele secundare extrapiramidale sunt asociate cu inhibarea dopaminei în calea nigrostriatală [7] . Acțiunea antipsihoticelor tipice asupra căii tuberoinfundibulare provoacă tulburări neuroendocrine, inclusiv hiperprolactinemie [7] , iar inhibarea dopaminei în calea mezocorticală [9] și în regiunea frontală a cortexului cerebral [10] duce la o creștere a tulburărilor negative. (creșterea apatiei, lipsa de inițiativă) [9 ] , disfuncție cognitivă crescută [10] , apariția sau accelerarea progresiei defectului. O caracteristică a acțiunii antipsihoticelor atipice este efectul lor selectiv asupra transmiterii dopaminergice mezolimbice, cu un efect minim asupra căii nigrostriatale [11] și a căii tuberoinfundibulare, ceea ce reduce probabilitatea reacțiilor adverse extrapiramidale, endocrine și mentale.
În plus, majoritatea neurolepticelor atipice se caracterizează prin antagonism față de receptorii serotoninei de al doilea tip 5-HT 2 , ceea ce, potrivit unor cercetători, explică efectul terapeutic (cu toate acestea, insuficient dovedit) asupra simptomelor negative ( totușie emoțională , indiferență, asocialitate, etc.) și tulburări de gândire [12] . Există o relație reciprocă între serotonină și dopamină , iar blocarea receptorilor 5-HT2 determină eliberarea de dopamină în 14][13][cortexul prefrontal
Există și alte mecanisme care explică efectul terapeutic caracteristic antipsihoticelor atipice și riscul relativ scăzut de reacții adverse. Deci, amisulprida (solian) în doze mici blochează selectiv receptorii presinaptici de dopamină , activând eliberarea de dopamină; la doze mari, este un antagonist eficient al receptorilor dopaminergici postsinaptic [ 15] . Aripiprazolul ( Abilify ) se caracterizează prin agonism parțial față de receptorii dopaminergici [13] : acționează ca un antagonist funcțional în calea dopaminei mezolimbice, unde un nivel crescut de dopamină, conform cercetătorilor, determină dezvoltarea simptomelor productive (iluzii și halucinații) , dar este un agonist funcțional în căile mezocorticale, unde o scădere a activității dopaminei pare să provoace dezvoltarea simptomelor negative și a deteriorării cognitive [16] .
Absența sau probabilitatea scăzută a simptomelor extrapiramidale la administrarea de antipsihotice atipice se explică și prin nivelul scăzut de legare a acestor medicamente la receptorii D 2 în doze terapeutice: la pacienții al căror nivel de legare rămâne sub 75%, nu apar tulburări extrapiramidale. De exemplu, nivelul de legare a receptorilor D2 ai clozapinei (azaleptin) în doze terapeutice este în intervalul 20-67%. În alte cazuri, probabilitatea scăzută a tulburărilor extrapiramidale se explică printr-un grad ridicat de afinitate pentru receptorii 5-HT 2 (în absența blocării excesive a receptorilor D 2 la doze terapeutice) [17] .
Aceste diferențe adesea observate în acțiunea antipsihoticelor tipice și atipice nu sunt absolute. În clasa antipsihoticelor tipice, există medicamente care rareori cauzează tulburări extrapiramidale, de exemplu, periciazine (neuleptil), tioridazina (sonapax); Antipsihoticele atipice precum risperidona (rispolept), olanzapina (ziprexa) și ziprasidona (zeldox) se caracterizează printr-un risc semnificativ de tulburări extrapiramidale, care cresc odată cu creșterea dozei [18] . Risperidona blochează receptorii D2 din hipotalamus și provoacă hiperprolactinemie chiar mai mult decât antipsihoticele clasice. Adesea provoacă o creștere a prolactinei și amisulpridei [12] ; iar când se administrează ziprasidonă , olanzapină , o creștere a prolactinei este posibilă numai în cazuri rare.
În general, clasa neurolepticelor atipice se caracterizează prin diferențe considerabile atât în ceea ce privește mecanismul de acțiune, cât și eficacitatea terapeutică și efectele secundare; se poate găsi părerea că împărțirea antipsihoticelor în tipice și atipice merită probabil să fie reconsiderată [19] [20] . Unele dintre antipsihotice ( flupentixol , tioridazina ) sunt clasificate de unii autori drept medicamente clasice, altele ca atipice [21] . Nu există unanimitate de opinii cu privire la atribuirea unuia sau altuia grup de sulpiride (eglonil) [2] [22] [23] .
Având o toleranță semnificativ mai bună decât antipsihoticele tradiționale și, în același timp, adesea la fel de eficient oprirea psihozei , antipsihoticele atipice, totuși, sunt mai susceptibile de a induce tulburări metabolice care conduc la obezitate , diabet zaharat și boli cardiovasculare [24] [25] . În unele cazuri, concluzia despre siguranța mai mare a neurolepticelor atipice în comparație cu cele tipice a fost făcută ca urmare a supraestimării dozelor de medicament utilizate în grupul de control: efectul antipsihoticelor atipice a fost comparat cu efectul dozelor mari de haloperidol . , care sunt garantate a da efecte secundare severe [26] .
Un studiu randomizat controlat a arătat că metformina poate reduce creșterea în greutate la pacienții care iau antipsihotice atipice, în special atunci când este combinată cu modificări ale stilului de viață (dietă și exerciții fizice) [27] .
| Tulburări extrapiramidale acute | Creșterea prolactinei | Obezitate și tulburări metabolice ( hiperglicemie , dislipidemie ) | prelungirea intervalului QT | Somnolenţă | Hipotensiune arterială ortostatică și tahicardie | Efecte secundare anticolinergice | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Risperidonă | Risc moderat sau scăzut (dependent de doză) | Risc ridicat | risc moderat | Risc moderat sau scăzut (dependent de doză) | risc moderat | ||
| Amisulpridă | Risc moderat sau scăzut (dependent de doză) | Risc ridicat | risc moderat | risc moderat | |||
| Clozapină | Risc ridicat | Risc ridicat | Risc ridicat | Risc ridicat | |||
| Olanzapină | Risc moderat sau scăzut (dependent de doză) | risc moderat | Risc ridicat | Risc moderat sau scăzut (dependent de doză) | risc moderat | ||
| Quetiapină | risc moderat | Risc ridicat | risc moderat | ||||
| ziprasidonă | risc scazut | Risc moderat sau scăzut (scăzut dacă pacienții nu prezintă tulburări de conducere cardiacă) | Risc moderat sau scăzut |
S-a crezut de mult timp că este imposibil să se creeze un antipsihotic puternic fără un efect pronunțat asupra funcțiilor motorii și, astfel, capacitatea acestor medicamente de a opri psihozele este inevitabil asociată cu efectele lor secundare neurologice (extrapiramidale) [35] . Cu toate acestea, în 1968, a fost sintetizat medicamentul clozapină , cu utilizarea căruia riscul de reacții adverse extrapiramidale a fost mult mai mic, iar eficacitatea în raport cu simptomele rezistente a fost mai mare. Cu toate acestea, după ceva timp s-a constatat că la administrarea clozapinei pot apărea și alte complicații grave, iar scopul principal al cercetătorilor a fost sinteza unor medicamente egale ca eficacitate cu clozapinei, dar mai sigure. Au fost dezvoltate noi medicamente care, în ciuda eterogenității lor chimice și farmacologice mari , au fost denumite în mod colectiv antipsihotice atipice din cauza riscului scăzut de afectare neurologică adversă [12] .
Clozapina însăși a fost retrasă din circulație din cauza deceselor relativ frecvente cauzate de agranulocitoză ; în 1990, a fost reîntors în practica clinică datorită proprietăților sale unice, dar cu o indicație a necesității de a controla tabloul sanguin în timpul tratamentului. S-a dovedit că clozapina afectează eficient nu numai simptomele productive ale schizofreniei ( iluzii , halucinații , suspiciune, tulburări de gândire), ci și, aparent, negative, spre deosebire de antipsihoticele clasice (tipice), care în doze mari induc ele însele negative secundare . simptomatologie . Aceste proprietăți sunt, de asemenea, caracteristice altor antipsihotice atipice.
Antipsihoticele atipice nu sunt mai puțin eficiente decât cele tipice în tratamentul simptomelor productive (halucinatorii-delirante), dar, potrivit autorilor ruși, ele diferă unele de altele prin profilul acțiunii psihotrope - efectul asupra anumitor sindroame predominând în structura tulburarea . Acest punct de vedere nu este împărtășit de autorii occidentali [36] .
De exemplu, autorii ruși exprimă opinia că, cu o eficacitate antipsihotică globală egală, clozapina și olanzapina se caracterizează printr-un efect antipsihotic global (incisiv) puțin mai pronunțat, în timp ce risperidona și amisulprida sunt selective (anti-delirante și anti-halucinatorii) [3] ] .
Există o afirmație bazată pe cercetările occidentale că antipsihoticele atipice sunt adesea eficiente în tratarea pacienților care sunt rezistenți la antipsihoticele tipice. Cu toate acestea, studiile care susțin această ipoteză au avut o serie de defecte metodologice. Doar eficacitatea ridicată a clozapinei în formele rezistente de schizofrenie, dar nu și alte antipsihotice atipice, a fost suficient dovedită [12] .
Cercetările actuale indică faptul că antipsihoticele atipice nu au dovedit o eficacitate semnificativă clinic în raport cu simptomele negative primare ale schizofreniei (adică acele simptome negative care sunt cauzate direct de tulburarea în sine) [37] .
Este posibil ca neurolepticele atipice, fără a afecta simptomele negative primare, să elimine așa-numitele simptome negative secundare datorită efectului lor antipsihotic (reducerea iluziilor și halucinațiilor la pacienții psihotici), ca urmare a dispariției tulburărilor extrapiramidale la trecerea de la un tipic . antipsihotic până la unul atipic [21] [28] , reducerea simptomelor depresive [3] , raritatea dezvoltării unui efect inhibitor și raritatea dezvoltării depresiei neuroleptice [38] .
Există opinia că la pacienții cu simptome negative primare, utilizarea amisulpridei este încă eficientă, dar această opinie necesită o confirmare suplimentară [38] .
Antipsihoticele tipice la doze convenționale nu prezintă efecte benefice asupra cogniției în schizofrenie: tendința lor de a dezvolta efecte secundare, cum ar fi tulburările extrapiramidale, poate exacerba și mai mult afectarea cognitivă. În plus, medicamentele anticolinergice utilizate în mod obișnuit pentru a trata tulburările extrapiramidale afectează cogniția, în special funcția de memorie [39] . Antagonismul la adrenoreceptorii α 1 poate afecta, de asemenea, în mod nedorit funcțiile cognitive [40] .
Există dovezi că pacienții care iau antipsihotice atipice prezintă rezultate cognitive mai bune decât pacienții care iau antipsihotice clasice [39] . Pe de altă parte, studiile în favoarea unui efect cognitiv favorabil al antipsihoticelor atipice au anumite defecte metodologice [12] , iar studiile comparative ale efectelor asupra funcțiilor cognitive ale antipsihoticelor tipice (la doze mici) și ale antipsihoticelor atipice nu au evidențiat diferențe semnificative, fiind în același timp mai impecabil din punct de vedere metodologic [12 ] [41] .
Un studiu din 2007 a concluzionat că performanța îmbunătățită se poate datora adaptării pacienților la teste repetitive, un efect de practică [42] [ 43] .
Proprietățile anticolinergice ale unor antipsihotice atipice (în primul rând clozapina) [39] și proprietățile antihistaminice ale unora dintre aceste medicamente [44] pot avea efecte adverse asupra funcției cognitive [39] [44] . Amisulprida în doze mici este un agonist / antagonist parțial : crește activitatea dopaminei redusă în cortexul prefrontal și astfel poate contribui la reducerea simptomelor cognitive. Cu toate acestea, în doze mari, acționând ca un antagonist al receptorului D2, amisulprida duce la o deteriorare cognitivă crescută. Aripiprazolul (Abilify), fiind un regulator al activității dopaminei (agonist/antagonist parțial pe întreaga gamă de doze terapeutice), are probabil cel mai benefic efect asupra funcțiilor cognitive [40] .
FDA (Food and Drug Administration) a inclus informații despre afectarea cognitivă cauzată de antipsihoticele atipice în bazele lor de date de siguranță [45] .
Se crede că efectul antidepresiv al unor neuroleptice se datorează blocării receptorilor 5-HT 1A [46] . O meta-analiză publicată în The Lancet în 2009 , care acoperă 150 de studii dublu-orb, a arătat că amisulprida , clozapina , olanzapina și aripiprazolul au fost semnificativ mai eficiente decât antipsihoticele tipice în reducerea simptomelor depresive, în timp ce risperidona a arătat această superioritate . .
Un studiu clinic reprezentativ de doi ani a arătat că utilizarea pe termen lung a antipsihoticelor atipice duce la o reducere permanentă a simptomelor depresive (măsurată de scalele PANSS-D și CDSS). Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește efectele antidepresive între medicamentele studiate (olanzapină, quetiapină, risperidonă și ziprasidonă) [47] . Într-un alt studiu, un studiu randomizat, fără orb, de 4 luni, quetiapina a fost superioară risperidonei în reducerea simptomelor depresive [28] .
Cu toate acestea, s-a sugerat că o creștere a nivelului de prolactină în timpul tratamentului cu unele antipsihotice atipice poate duce la dezvoltarea tulburărilor depresive [30] [48] [49] , ostilității și anxietății [30] [48] . La pacienții cu hiperprolactinemie indusă de antipsihoticele tipice , s-au observat adesea tulburări emoționale și de personalitate, iritabilitate, deprimare a dispoziției și tulburări de somn. Aparent, aceleași tulburări pot apărea în tratamentul risperidonei și al neurolepticelor atipice de prima generație precum sulpirida și amisulprida [50] . Potrivit lui M. Ivanov et al. ( 2009 ), hiperprolactinemia indusă de neuroleptice este asociată cu un risc ridicat de a dezvolta simptome negative, depresie, tulburări de somn și anxietate [51] .
Conform unei meta-analize , în depresia rezistentă , adăugarea de antipsihotice atipice la tratamentul cu antidepresive ISRS duce la o ameliorare comparabilă cu efectul adăugării preparatelor cu litiu , dar tratamentul cu acestea este mai costisitor [52] .
Într-o meta-analiză publicată în 2009 , olanzapina, risperidona și sertindolul au demonstrat eficacitate anti-recădere superioară față de antipsihoticele tipice în unele studii pe termen lung; în cazurile de amisulpridă, aripiprazol și clozapină, nu a fost găsită nicio diferență semnificativă în comparație cu antipsihoticele tipice [19] .
O altă meta-analiză publicată în 2005 a constatat, de asemenea, o superioritate a unora dintre antipsihoticele atipice în comparație cu cele tipice, ceea ce a redus rata de recădere cu doar 1/3: o cifră atât de scăzută ar trebui explicată probabil de complianța slabă din cauza părții severe. efectele antipsihoticelor tipice [53] . Atunci când folosesc antipsihotice tipice, pacienții încalcă adesea regimul de terapie ambulatoriu recomandat , ceea ce duce la o dezvoltare rapidă a recăderii [54] ; atunci când iau neuroleptice atipice, pacienții respectă în general mai bine regimul de tratament, iar recidivele bolii apar mai rar [29] .
Clozapina se caracterizează printr-un grad ridicat de sedare ; Olanzapina și quetiapina au un efect sedativ moderat. Risperidona, amisulprida, ziprasidona și aripiprazolul sunt caracterizate prin sedare ușoară, în timp ce sertindolul are o absență aproape completă a sedării [51] .
În perioada inițială de terapie, sedarea poate fi un rezultat util și de dorit la pacienții care suferă de insomnie , cu toate acestea, sedarea pe termen lung poate duce la suferință , deveni potențial periculoasă din cauza posibilei afectari a judecății, gândirii și abilităților motorii. Sedarea poate fi interpretată în mod eronat ca un simptom negativ al schizofreniei, duce la o deteriorare a funcționării cognitive și sociale și la scăderea posibilităților de reabilitare psihologică a pacienților [55] .
Somnolența este un efect secundar foarte frecvent al unui număr de antipsihotice atipice (clozapină, risperidonă, olanzapină, quetiapină). Acest efect se datorează aparent blocării histaminei , dopaminei și adrenoreceptorilor . Somnolența este de obicei cea mai pronunțată la începutul tratamentului, cu utilizarea prelungită, de obicei, slăbește oarecum. Dacă pacientul are excitare, acest efect secundar poate fi considerat mai degrabă terapeutic, dar pe viitor, somnolența severă, mai ales în timpul zilei, și somnul excesiv de noapte devin un obstacol în calea comunicării, activităților profesionale și activităților în aer liber. Pentru a combate somnolența, puteți reduce doza de medicament, puteți lua doza zilnică noaptea sau puteți schimba medicamentul. Tratamentul medicamentos al acestui efect secundar este slab dezvoltat, cofeina este considerată a fi un agent relativ sigur [28] .
Clozapina provoacă somnolență, adesea pronunțată și persistentă, foarte des. Destul de des, este cauzată și de quetiapină, inclusiv la cele mai mici doze (100–200 mg/zi). Olanzapina provoacă mai rar somnolență și efectul său este dependent de doză; este, de asemenea, dependentă de doză cu risperidonă: la dozele uzuale (<6 mg/zi), probabilitatea de somnolență este mai mică decât la alte antipsihotice atipice (olanzapină, clozapină, quetiapină) și tipice [28] .
În general, meta-analizele arată un risc mai scăzut de simptome extrapiramidale (EPS) cu antipsihoticele atipice decât cu cele tipice [56] . EPS care apare în timpul administrării lor este de obicei uşoară şi tranzitorie (tranzitorie), se corectează cu uşurinţă prin scăderea dozei sau prin prescrierea de medicamente corective [29] .
Cu toate acestea, riscul de EPS cu antipsihotice atipice rămâne semnificativ. Acest lucru a devenit evident mai ales atunci când studiem aceste reacții adverse nu în cadrul studiilor clinice, ci într-o evaluare continuă a pacienților care primesc antipsihotice în practica clinică reală. S-a ajuns la concluzia că, în timpul terapiei de lungă durată, frecvența EPS pe fondul antipsihoticelor atipice nu diferă de cea a dozelor mici de antipsihotice tipice - de la 5 la 10%, indiferent de medicament . Pe de altă parte, o meta-analiză a studiilor clinice a arătat că incidența generală a EPS cu toate antipsihoticele de a doua generație este cu 30-50% mai mică decât cu antipsihoticele tipice [57] .
Neurolepticele atipice provoacă parkinsonism [56] și rareori distonie acută [28] . Acatizia este cel mai frecvent efect secundar extrapiramidal al antipsihoticelor atipice [58] . Poate apărea cu aproape toate antipsihoticele, inclusiv clozapina; riscul apariției sale nu este asociat cu severitatea efectului antidopaminergic [12] .
Dischinezia tardivă cu antipsihotice atipice se dezvoltă rar, dar nu poate fi evitată complet. O revizuire sistematică ( 2004 ) a arătat că incidența dischineziei tardive în timpul anului a fost de 0,8% la adulți (tineri și de vârstă mijlocie) când au fost tratați cu antipsihotice atipice și de 5,4% când au fost tratați cu haloperidol antipsihotic tipic [59] .
Sindromul neuroleptic malign poate apărea, de asemenea, cu aproape toate antipsihoticele, inclusiv cu cele atipice [60] [61] , dar cel mai adesea este cauzat de antipsihoticele tipice aparținând grupelor de butirofenone, fenotiazine și tioxantene , în special haloperidol, flufenazina ( moditenina ) și (clorpromazină) [61] .
Risperidona are o capacitate ușoară dependentă de doză de a provoca EPS, iar la doze de 8-10 mg/zi - și diskinezie tardivă , în timp ce la doze mai mari de 10 mg/zi, riscul de a dezvolta EPS pe fondul risperidonei este comparabil cu cel al acestora. risc atunci când luați haloperidol. O natură similară dependentă de doză este, de asemenea, caracteristică riscului de a dezvolta EPS, în special parkinsonismul și diskinezia tardivă, atunci când se administrează amisulpridă (în special la doze peste 300 mg/zi), care are un profil de toleranță neurologică comparabil cu risperidona [30] . Un risc similar de EPS apare la olanzapină (și, aparent, la ziprasidonă). Clozapina și quetiapina au cel mai mic risc de apariție a acestor reacții adverse [18] .
Toate antipsihoticele atipice pot crește prolactina într-o oarecare măsură, mai ales la începutul tratamentului [62] , cu toate acestea, hiperprolactinemia este în general mai puțin frecventă la antipsihoticele atipice decât la cele tipice [4] . Riscul de creștere a prolactinei este deosebit de mare la amisulpridă , risperidonă și paliperidonă [62] . Risperidona și amisulprida pot crește nivelul de prolactină chiar mai mult decât neurolepticele tipice [12] [48] [63] ; risperidona, amisulprida și paliperidona au efecte puternice asupra nivelului de prolactină, uneori chiar și la doze mici [62] . Incidența hiperprolactinemiei cu olanzapină este similară cu cea a haloperidolului antipsihotic tipic [32] . Quetiapina și aripiprazolul nu cresc prolactina în majoritatea cazurilor [62] .
Pe baza analizei a numeroase studii rusești și străine, s-a concluzionat (Gorobets L.N., 2012 ) că, conform evaluării efectului de stimulare a prolactinei (frecvența de apariție a hiperprolactinemiei neuroleptice în direcția scăderii), antipsihoticele moderne pot se dispune astfel: amisulpridă - sulpiridă - risperidonă - haloperidol - olanzapină - clozapină - quetiapină - ziprasidonă - sertindol - aripiprazol [64] . Conform altor date, administrarea de amisulpridă determină dezvoltarea hiperprolactinemiei în 80-100%; risperidonă - în 35-94%; olanzapină - în 3-52%; clozapină - în 4-12,5%; ziprasidonă - în 2-8,5% din cazuri, iar terapia cu quetiapină nu este însoțită de modificări ale nivelului de prolactină din sânge [31] . În timpul terapiei cu risperidonă, amisulpridă și sulpiridă, se observă uneori niveluri de prolactină care sunt de zece ori mai mari decât norma [65] . Când este tratată cu medicamente cu acțiune prelungită, cum ar fi Rispolept Konsta (risperidonă cu acțiune prelungită), hiperprolactinemia poate persista până la 6 luni după întreruperea medicamentului [66] .
Hiperprolactinemia reduce secreția de hormoni sexuali , inclusiv estrogeni și testosteron , poate reduce dorința sexuală și poate afecta funcția sexuală, la femei poate duce la tulburări menstruale și amenoree , galactoree [28] , lipsă de orgasm , frigiditate [67] , virilizare [68] , seboreea scalpului, salivație excesivă, acnee , rărirea părului [50] . La bărbați, semnele de hiperprolactinemie sunt scăderea sau absența libidoului și a potenței , scăderea caracteristicilor sexuale secundare , ginecomastie , galactoree [50] , ejaculare retrogradă sau dureroasă [69] . Atât la bărbați, cât și la femei, hiperprolactinemia poate provoca infertilitate [48] [50] .
Hiperprolactinemia duce și la scăderea densității osoase [48] , la dezvoltarea osteoporozei [50] [70] , ale cărei manifestări pot fi fracturi frecvente ( fracturi ale colului femural , oase ale antebrațului distal etc.) [71 . ] , creștere în greutate, tulburări autoimune , dezechilibru hidric și electrolitic [30] . Posibilele consecințe ale hiperprolactinemiei includ dezvoltarea unei tumori hipofizare [32] [72] [73] [74] , apariția tulburărilor cardiovasculare [50] , diabet zaharat de tip II [71] , femeile au un risc crescut de a dezvolta cancer de sân [28] [72] [73] , mastopatie fibrochistică , hipoplazie uterină [75] .
Manifestările mentale ale hiperprolactinemiei prelungite pot include depresie, iritabilitate, tulburări de somn; pot apărea și plângeri de natură nespecifică (oboseală, slăbiciune, pierderi de memorie, durere la nivelul inimii fără localizare clară și iradiere ) [50] . Pot exista diverse tulburări afective , anxietate și anxietate- fobie , tulburări somatoforme , tulburări patocaracterologice (inclusiv tulburări pulsionale), îngustarea intereselor, încetinirea proceselor asociative, tulburări de concentrare a atenției [76] . Manifestări posibile precum autismul , inadaptarea psihosocială [75] , în unele cazuri - dezvoltarea psihozei [69] sau agravarea cursului acesteia [77] .
Hiperprolactinemia complică cursul bolii de bază, crește severitatea tulburărilor negative, cognitive și afective; duce la o stigmatizare socială suplimentară a pacienților, la dezvoltarea unui comportament de dependență , le înrăutățește calitatea vieții și deseori îi determină pe pacienți să refuze terapia antipsihotică [78] .
Dacă apar semne de hiperprolactinemie, este necesară reducerea dozei de antipsihotic sau trecerea la un medicament care are un efect mai mic asupra secreției de prolactină. O altă opțiune este să prescrii un dopaminomimetic: bromocriptină , amantadină [28] , cabergolină [79] , sau quinagolidă [50] .
Pentru a preveni hiperprolactinemia, este necesar să se întrebe în mod regulat pacienții despre simptomele asociate cu creșterea nivelului de prolactină, iar atunci când se prescrie risperidonă sau amisulpridă (ca și în cazul antipsihoticelor tipice), se monitorizează în mod regulat nivelurile plasmatice de prolactină [ 50] . Se recomandă determinarea nivelului de prolactină în sânge cel puțin o dată la 2 săptămâni: acest lucru vă permite să începeți măsuri corective înainte de apariția manifestărilor clinice, care se dezvoltă în medie la numai 10-12 zile după creșterea nivelului de prolactină [79]. ] .
Unii autori sunt de părere că în cazul hiperprolactinemiei asimptomatice (neînsoțite de manifestări clinice) nu este necesar să se efectueze măsuri corective. Cu toate acestea, chiar și în acest caz, astfel de pacienți necesită o monitorizare atentă, deoarece dezvoltarea manifestărilor tardive ale hiperprolactinemiei, în special osteoporoza, nu poate fi exclusă complet [66] .
La adolescenți, prolactina ridicată și suprimarea rezultată a producției de hormoni sexuali pot duce la pubertate afectată. Ca și la adulți, sunt posibile amenoree și alte tulburări menstruale, galactoree, ginecomastie și dezvoltarea osteoporozei [45] . În timpul pubertății la adolescenții cu hiperprolactinemie, densitatea osoasă scade, ceea ce duce la tulburări în formarea maximului de masă osoasă [68] . Pacienții cu hiperprolactinemie care a apărut în copilărie sau adolescență prezintă un risc ridicat de infertilitate [67] .
Clozapina și olanzapina sunt caracterizate prin cel mai mare risc de creștere în greutate semnificativă clinic [34] [80] [81] și tulburări metabolice [80] ; risperidona, quetiapina, amisulprida, zotepina sunt caracterizate printr-un risc semnificativ mai mic de obezitate.[81] sertindol, asenapină , iloperidonă și paliperidonă [34] . Quetiapina, risperidona și sertindolul sunt mai susceptibile decât aripiprazolul și amisulprida de a provoca obezitate și tulburări metabolice, în timp ce ziprasidona este mai puțin frecventă decât aripiprazolul și amisulprida [80] .
Creșterea în greutate cu antipsihotice poate apărea rapid în primele câteva săptămâni, după care rata creșterii în greutate scade treptat până când se atinge un platou de creștere în greutate după câteva luni - după 4-9 luni pentru olanzapină și după 42-46 luni pentru clozapină . 80] . Se crede că modificările metabolice care apar în organismul pacientului la administrarea de antipsihotice determină o creștere rapidă a greutății corporale, iar câștigul pe termen lung (pe câțiva ani) pare să fie cauzat de factori comportamentali: preferințele alimentare și nivelul de activitate fizică. Există o teorie a „[vitezei] unui iepure de câmp și a unei broaște țestoase”, conform căreia unele medicamente tind să provoace creștere rapidă în greutate, urmată de un „podis” - „viteza iepurelui”; altele care nu au un astfel de potențial, cu utilizare pe termen lung, duc și la o creștere a greutății corporale din cauza impactului asupra stilului de viață al pacientului - „viteza țestoasă” [82] (în special, nivelul de activitate fizică poate fi negativ afectate de efectul sedativ al antipsihoticelor [83] ).
Consecințele obezității cauzate de neuroleptice par să nu fie diferite de consecințele obezității de orice altă etiologie : ele includ un risc crescut de boală coronariană , hipertensiune arterială , cancer , diabet zaharat , osteoartrita , apnee în somn [28] , colelitiază , infarct miocardic și accident vascular cerebral [84] . Tratamentele pentru obezitate sunt slab dezvoltate, dieta și exercițiile fizice jucând un rol major [28] .
Multe studii, inclusiv RCT, au arătat că clozapina și olanzapina sunt asociate cu un risc crescut de diabet zaharat și dislipidemie [85] . Olanzapina crește colesterolul mai mult decât quetiapina, quetiapina mai mult decât risperidona și risperidona mai mult decât aripiprazolul și ziprasidona, care au cel mai puțin efect asupra statusului lipidic [80] .
Dezvoltarea hiperlipidemiei în timpul terapiei antipsihotice este aparent asociată cu creșterea în greutate, deși au fost discutate și alte mecanisme posibile pentru acest efect secundar [12] . Modificările nivelului lipidelor la administrarea de antipsihotice sunt de obicei de natură aterogenă și constau într-o creștere a colesterolului total , trigliceridelor , o creștere a colesterolului cu lipoproteine cu densitate joasă și o scădere a colesterolului cu lipoproteine cu densitate mare [86] . Hiperlipidemia este un factor major în dezvoltarea bolilor cardiovasculare și este adesea însoțită de diabet de tip 2 [25] .
Dezvoltarea rezistenței la insulină la administrarea de antipsihotice poate apărea indiferent de modificările greutății corporale; adesea apariția diabetului zaharat la administrarea acestor medicamente nu se datorează obezității [25] .
Unele antipsihotice atipice, în special olanzapina și clozapina, pot provoca cetoacidoză diabetică și comă hiperosmolară . Posibilitatea cetoacidozei diabetice trebuie avută în vedere întotdeauna, deoarece manifestările sale psihiatrice sunt ușor confundate cu cele ale schizofreniei [28] .
În studiul CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), riscul de a dezvolta boală coronariană pe o perioadă de 10 ani atunci când se administrează antipsihotice a constatat că un risc crescut de apariție a bolii coronariene este asociat cu administrarea de olanzapină și quetiapină și atunci când se administrează risperidonă, ziprasidonă iar perfenazina antipsihotică tipică , acesta riscul a fost mai mic [80] .
Un efect secundar rar diagnosticat, dar frecvent și grav al antipsihoticelor poate fi polidipsia , o afecțiune în care o persoană bea cantități mari (până la 20 de litri pe zi) de lichid fără să simtă sete sau să aibă nevoie de apă. Un exces de apă duce la intoxicație cu apă : dureri de cap, vedere încețoșată, greață, somnolență; în cazuri severe, la creșterea temperaturii corpului, piele uscată, tremur, salivație, vărsături, diaree, comă . Polidipsia nu este adesea privită de către pacienți și rudele lor ca un fenomen dureros, simptomele sale pot fi atribuite diabetului zaharat sau diabetului insipid [84] .
Examinările necesareLa diagnosticarea creșterii în greutate, trebuie acordată o atenție deosebită localizării depozitelor de grăsime, în special cantității acestora în abdomen ( obezitate abdominală ). Un indicator precum raportul talie-șold (WHR) poate fi utilizat pentru evaluare: o valoare WHR mai mare de 0,9 pentru bărbați și mai mare de 0,85 pentru femei indică prezența excesului de grăsime abdominală [82] .
În practică, conceptul de „indice de masă corporală ” ( indicele de masă corporală - IMC ) este de asemenea folosit : greutatea corporală în kilograme este împărțită la înălțimea în metri pătrați. Un indicator al supraponderalii este IMC ≥ 25 kg/m 2 , cu IMC ≥ 30 kg/m 2 este diagnosticată obezitatea [25] .
Recomandările pentru monitorizarea riscului de apariție a diabetului includ măsurarea glicemiei a jeun sau a hemoglobinei A1c la toți pacienții când este prescris un nou antipsihotic. Nivelul de glucoză nu trebuie să depășească 126 mg / dl, hemoglobina A1c - 6,1%. La pacienții cu factori de risc ( antecedente familiale , supraponderali), monitorizarea glicemiei trebuie efectuată la fiecare 2-4 luni. În plus, psihiatrul trebuie să evalueze în mod regulat posibilele simptome ale diabetului zaharat (modificarea greutății, poliurie , polidipsie) și, dacă este necesar, să ofere pacientului consultația unui endocrinolog [46] .
La diagnosticarea diabetului, este de dorit să se ia în considerare nu numai nivelul glicemiei pe stomacul gol, ci și nivelul la 2 ore după administrarea glucozei. Acest lucru permite o detectare mai precisă atât a diabetului zaharat, cât și a afecțiunilor pre-diabetice - toleranță afectată la glucoză [87] . Măsurile preventive implementate corespunzător la pacienții cu pre-diabet pot preveni dezvoltarea diabetului în viitor [88] .
Măsurarea nivelului de lipide la pacienții care iau antipsihotice trebuie efectuată cel puțin o dată pe an, iar la pacienții supraponderali - o dată la 6 luni. cu consult obligatoriu cu un terapeut [46] .
Conform datelor cercetării, toate antipsihoticele diferă semnificativ în ceea ce privește efectul lor asupra sistemului cardiovascular . În același timp, cardiotoxicitatea lor poate fi asociată atât cu complicații acute care apar în stadiile incipiente ale terapiei și necesită, de obicei, o intervenție urgentă ( hipotensiune arterială , inclusiv hipotensiune ortostatică , tulburări de ritm și de conducere, miocardită indusă de medicamente etc.) și cu altele mai îndepărtate.consecințe apărute după câteva săptămâni sau luni de terapie datorită efectului antipsihoticelor asupra anumitor factori de risc pentru boli cardiovasculare: obezitate, hiperlipidemie, anemie etc. [79]
Hipotensiunea arterială în utilizarea antipsihoticelor se dezvoltă de obicei la începutul tratamentului și cu doze crescânde; în această perioadă, este recomandabil să efectuați în mod regulat un test ortostatic (măsurați tensiunea arterială în poziție în picioare și culcat). Dacă pacienții dezvoltă hipotensiune ortostatică severă , este necesar să îi avertizați să nu se ridice brusc și fără asistență [28] . Consecințele deosebit de severe ale hipotensiunii ortostatice sunt observate la pacienții vârstnici și la pacienții cu boală coronariană : în special, este posibilă dezvoltarea sincopei asociate cu traumatisme (leziuni ale organelor interne, fracturi, inclusiv colul femural , luxații , hematoame ). Hipotensiunea arterială la pacienții cu boală coronariană poate contribui la manifestarea crizelor de angină , a infarctului miocardic și chiar a morții subite [89] .
Creșterea lentă a dozei, utilizarea de doze mici, doze fracționate și utilizarea de neuroleptice non- antiadrenergice ajută la reducerea riscului de hipotensiune ortostatică [28] .
Hipotensiunea arterială poate provoca tahicardie reflexă și, în cazuri rare, poate duce la șoc . În bolile de inimă, o creștere a ritmului cardiac în repaus poate fi periculoasă . Tahicardia poate apărea și în absența hipotensiunii, caz în care poate fi tratată cu doze mici de beta-blocante (de exemplu, atenolol ).
Prelungirea intervalului QT peste 500 ms cu antipsihotice indică un risc de torsada vârfurilor , care poate duce la sincopă, fibrilație ventriculară și deces. La tratarea cu ziprasidonă, este necesar să se identifice în timp util factorii de risc pentru tahicardia piruetă: prelungirea congenitală a intervalului QT, bradicardie , hipokaliemie , hipomagnezemie, insuficiență cardiacă , insuficiență hepatică și renală , supradozaj cu ziprazidonă [28] . Numirea altor antipsihotice ar trebui, de asemenea, limitată la pacienții cu sindrom congenital de interval QT lung și la pacienții cu antecedente de aritmii ; trebuie evitată utilizarea antipsihoticelor pe fondul hipokaliemiei . Este de dorit să se precedă terapia antipsihotică (cu excepția celor mai cardiosigure medicamente: olanzapină, quetiapină) prin înregistrarea unui ECG în 12 derivații standard. La tratarea cu antipsihotice care prelungesc intervalul QT, este de dorit să se efectueze studii repetate ale concentrației de potasiu și magneziu , precum și monitorizare ECG regulată (dacă intervalul QT crește cu mai mult de 25% din valorile normale, se recomandă să opriți terapia sub control ECG sau reduceți doza de antipsihotic) [89 ] .
În cazuri rare, pe fondul terapiei neuroleptice , este posibilă dezvoltarea miocarditei, care are o natură toxică sau alergică . În special, clozapina (care are cel mai mare risc de efecte toxic-alergice asupra miocardului ) poate provoca eozinofilie asociată cu dezvoltarea cardiomiopatiei eozinofile [89] .
Un studiu de cohortă observațional retrospectiv a arătat o creștere de două ori dependentă de doză a riscului de moarte subită cardiacă la pacienții care iau antipsihotice atipice, comparativ cu cazuri similare la pacienții care nu iau antipsihotice.
Efectul anticolinergic al neurolepticelor se manifestă printr-o varietate de simptome, inclusiv gura uscată, constipație , tahicardie , retenție urinară, tulburări de termoreglare [28] , tulburări de acomodare , exacerbare a glaucomului cu unghi închis [30] . Aceste reacții adverse apar adesea în timpul terapiei cu clozapină și sunt cel mai adesea ușoare, dar uneori periculoase (de exemplu, obstrucția intestinală nerecunoscută poate duce la moarte; insolație poate apărea pe vreme caldă ) [28] . Într-o măsură mai mică, riscul de a dezvolta efecte anticolinergice este caracteristic olanzapinei. Alte antipsihotice atipice sunt mai puțin susceptibile de a dezvolta efecte anticolinergice în timpul tratamentului, în special quetiapina [30] și risperidona; neurolepticele tipice se caracterizează printr-un risc semnificativ mai mare de apariție a acestor reacții adverse [90] .
Clozapina și olanzapina pot, datorită efectelor lor anticolinergice, să conducă la tulburări cognitive [91] ; efectul anticolinergic al neurolepticelor se poate manifesta prin afectarea atenției, memoriei, inhibarea generală a sistemului nervos central . Posibilă dezvoltare a somnolenței, confuziei, precum și a delirului , halucinațiilor [28] . Cu utilizarea antipsihoticelor atipice, este posibil un sindrom anticolinergic [92] .
Efectele secundare anticolinergice sunt dependente de doză, ele pot fi eliminate prin reducerea dozei de medicament și a aportului fracționat de medicamente antiparkinsoniene [28] .
Denumiri comerciale: Azaleptin, Clozaril, Leponex, Alemoxan, Clozasten.
Clozapina este primul dintre antipsihoticele atipice. Datorită riscului ridicat de agranulocitoză , trebuie utilizat numai în formele rezistente de schizofrenie cu ineficiență sau intoleranță la alte antipsihotice [30] . Are proprietăți anti-anxietate foarte puternice. Tulburările extrapiramidale, cu excepția cazurilor extrem de rare, nu provoacă, totuși, într-o măsură mai mare, o creștere a greutății corporale, care trebuie luată în considerare la prescrierea pacienților cu obezitate și diabet zaharat ; de asemenea, caracterizat printr-un risc ridicat de somnolență, hipotensiune ortostatică și tahicardie . Foarte des provoacă sedare excesivă , uneori delir , prelungire a intervalului QT, dislipidemie , diabet zaharat , boală coronariană [36] .
Blochează diferite subtipuri de dopamină ( D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 ), serotonina (5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 1C ), muscarinici (M 1 , M 2 , M 3 ). , M5 ), histamină (H1 ) şi adreno- (a1 , a2 ) receptori ; posedă proprietăţi de agonism faţă de receptorii M 4 . Antagonismul față de majoritatea subtipurilor de receptori muscarinici este responsabil pentru tulburările anticolinergice caracteristice clozapinei și poate crește riscul de afectare cognitivă. Fenomenele de creștere a salivației și salivației, care sunt adesea întâlnite la utilizarea clozapinei, se datorează aparent unei încălcări a mecanismelor de deglutiție, precum și stimulării receptorilor M 4 și antagonismului față de receptorii α-adrenergici [28] .
Are risc de efecte secundare mortale: agranulocitoză, miocardită , colaps vascular ; poate provoca, de asemenea, convulsii epileptice . La utilizarea clozapinei, din cauza riscului de agranulocitoză, este necesar controlul sanguin frecvent (în primele luni - în fiecare săptămână); în plus, greutatea, glicemia și profilul lipidic trebuie monitorizate. Tratamentul trebuie să înceapă cu doze mici, crescând treptat; este necesar să se avertizeze pacientul să raporteze orice semne de infecție care pot fi asociate cu agranulocitoză, precum și semne de tulburări cardiovasculare și endocrine [28] .
Clozapina, într-o măsură mai mare decât alte antipsihotice, se caracterizează prin riscul de sindrom de sevraj , în care pot fi observate anumite reacții mentale sau neurologice severe, în special insomnie , agitație, agitație , cefalee , distonie , diskinezie , simptome maniacale și psihotice . 93] [ 94] [95] . Sindromul de sevraj la clozapină (așa-numitele simptome colinergice de „recul”) se poate dezvolta după un tratament de lungă durată la doze de peste 300 mg/zi. După utilizarea clozapinei, răspunsul la utilizarea ulterioară a altor antipsihotice este negativ, din acest motiv, mulți dintre pacienți devin „atașați” aproape toată viața de acest medicament [36] .
De asemenea, sa descoperit că clozapina crește eliberarea de D-serină de către astrocite atât în creierul șobolanilor, cât și în cultura celulară . Acest lucru sugerează că medicamentul are un efect asupra coagoniştilor naturali ai receptorului NMDA [96] .
Denumiri comerciale: Rispolept, Risset, Speridan, Risperdal, Risperon, Risdonal, Rileptid, Rispaxol, Rispolux, Torendo, Sisodon-San.
Este cel mai puternic antagonist al receptorului D2 dintre toate antipsihoticele atipice în condiții in vitro [14] , are un efect antipsihotic pronunțat, pe care majoritatea cercetătorilor îl consideră egal cu cel al haloperidolului [11] . Pe lângă dopamină (D 1 , D 2 , D 3 , D 4 ), blochează și serotonina (5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 2C ), receptorii α 1 - și α 2 - adrenergici, histamina (H1 - receptori ) [28] . Spre deosebire de clozapina, nu antagonizează receptorii colinergici. Nu se recomandă utilizarea în stări depresive [97] din cauza antipsihoticelor atipice, el este cel mai capabil să provoace depresie neuroleptică. Risperidona, chiar și într-o măsură mai mare decât antipsihoticele clasice, crește prolactina, provoacă simptome extrapiramidale mai des decât alte antipsihotice atipice [20] , iar riscul de a dezvolta dischinezie tardivă este mult mai mare. Utilizarea risperidonei este adesea însoțită de dezvoltarea sedării și a hipotensiunii ortostatice [11] . Dar nici risperidona nu trebuie subestimată ca antipsihotic atipic, deoarece este eficientă în excitarea psihotică datorită efectului său sedativ inerent.
Alte efecte secundare ale risperidonei includ greață, vărsături, anxietate, somnolență [98] și insomnie [99] . Utilizarea pe termen lung a acestui medicament poate duce la creșterea în greutate și dezvoltarea diabetului zaharat, dar mai puțin probabil decât în cazul terapiei cu clozapină și olanzapină [98] .
Doza optimă de risperidonă pentru adulți este de 2 până la 6 mg/zi. Doze mai mari sunt necesare doar în cazuri rare; de regulă, ele provoacă tulburări extrapiramidale fără a spori efectul terapeutic. Dacă apare parkinsonismul indus de medicamente, doza trebuie redusă [28] .
Denumiri comerciale: Invega.
Este un metabolit activ al risperidonei; molecula de paliperidonă diferă de molecula de risperidonă prin faptul că are o grupare hidroxil . Absența metabolismului hepatic în paliperidonă minimizează riscul de interacțiuni medicamentoase nedorite cu medicamentele metabolizate în ficat. Într-o măsură mai mică decât risperidona, provoacă insomnie și anxietate și are un potențial sedativ mai pronunțat. De asemenea, somnolența, amețelile, tulburările dispeptice sunt mult mai puțin frecvente , dar mai des - tahicardia . Alte evenimente adverse pot fi cefaleea, tremorul , hipotensiunea ortostatică , hipertensiunea arterială , uscăciunea gurii, prelungirea intervalului QT [10] .
Efectele secundare extrapiramidale ale paliperidonei sunt dependente de doză: la doze de 9-12 mg/zi, frecvența de apariție a acestora este comparabilă cu frecvența de apariție în timpul terapiei cu risperidonă. Dependentă de doză este, de asemenea, o creștere a greutății corporale. Hiperprolactinemia în analizele de sânge apare la 67% dintre pacienți la aproximativ două săptămâni de la începerea terapiei medicamentoase și apoi rămâne sub forma unui platou, de multe ori neatingând nivelul care provoacă manifestări clinice [10] .
Există și o formă cu acțiune lungă de paliperidonă, palmitatul de paliperidonă, care se administrează intramuscular o dată pe lună [100] .
Denumiri comerciale: Solian, Limipranil.
Amisulprida este un antagonist al receptorilor D2 / D3 [ 101 ] . O caracteristică a acestui medicament, care îl deosebește de olanzapină și risperidonă, este un efect de activare mai pronunțat. Amisulprida se caracterizează printr-o probabilitate mare de a dezvolta simptome extrapiramidale în intervalul superior al dozelor recomandate, cu toate acestea, spre deosebire de antipsihoticele tipice, se leagă slab de receptorii de dopamină din zona nigrostriatală și este mult mai ușor „eliminată” de dopamina liberă, care provoacă activitatea sa antipsihotică ridicată cu o probabilitate mai mică.dezvoltarea tulburărilor extrapiramidale [102] . Cele mai caracteristice tulburări extrapiramidale pentru amisulpridă sunt tremorul extremităților și acatizia [101] , care apare atunci când acest medicament este administrat într-o gamă largă de doze [57] .
Probabilitatea dezvoltării hiperprolactinemiei și apariția manifestărilor sale clinice în amisulpridă este mare, dar probabilitatea creșterii în greutate este minimă [102] . Efectele secundare ale medicamentului includ, de asemenea, insomnie, anxietate, agitație, sedare excesivă și somnolență, constipație, greață, vărsături, gură uscată, reducere a pragului convulsivant, hipotensiune arterială [103] .
Denumiri comerciale: Zeldox, Geodon.
Conform studiilor clinice, ziprasidona este superioară haloperidolului în ceea ce privește efectele asupra simptomelor psihotice și manifestărilor de agresivitate; are un efect pozitiv asupra simptomelor afective comorbide , indicatori ai funcționării sociale [98] . Blochează receptorii de dopamină (D2 ) , serotoninei (5-HT2A , 5 - HT2C şi 5-HT1B /1D ), receptorii a1 - adrenergici şi receptorii H1 ; agonist parțial al receptorilor serotoninei 5- HT1A ; inhibă recaptarea serotoninei și norepinefrinei [28] .
Ziprasidona este bine tolerată, rareori provoacă simptome extrapiramidale, creștere în greutate și tulburări metabolice [98] . Cele mai semnificative efecte secundare ale ziprasidonei sunt somnolența, hipotensiunea ortostatică , acatizia și prelungirea intervalului QT [104] . Există un risc moderat de tulburări de conducere cardiacă. Ziprasidona este contraindicată la pacienții cu sindroame de prelungire QT, prelungire persistentă a intervalului QT peste 500 ms, antecedente de aritmii , infarct miocardic recent și insuficiență cardiacă decompensată. La pacienții în remisie , trecerea la ziprasidonă poate provoca insomnie tranzitorie, caz în care hipnoticele ajută [28] .
Deși ziprasidona s-a dovedit a fi eficientă ca stabilizator al dispoziției , ziprasidona poate induce uneori inversarea afectelor ( manie sau hipomanie ) la pacienții cu depresie [105] [106] [107] .
Denumiri comerciale: Serdolect.
Are o afinitate mare pentru dopamină (D 2 ), serotonină (5-HT 2A și 5-HT 2C ) și receptorii α 1 -adrenergici [108] . Este caracteristică afinitatea scăzută pentru histamină H1 și receptorii muscarinici , ceea ce predetermină un nivel clinic nesemnificativ de sedare și afectare cognitivă. Cele mai frecvente efecte secundare ale sertindolului sunt cefalee, insomnie, somnolență, amețeli, astenie , depresie , mialgie , dispepsie , constipație, gură uscată, greață, congestie nazală, tulburări de ejaculare (la bărbați). Creșterea în greutate semnificativă clinic este rareori cauzată de sertindol, iar o creștere semnificativă clinic a concentrațiilor sanguine de prolactină, colesterol , trigliceride și glucoză apare rar [109] ; medicamentul are un risc scăzut de a dezvolta tulburări extrapiramidale [98] . Sertindolul poate provoca complicații cardiovasculare grave, inclusiv fatale [90] . În timpul tratamentului cu acest medicament, este necesară monitorizarea regulată a ECG: atunci când se ajunge la o stare stabilă (după 3-4 săptămâni după atingerea dozei complete), și, de asemenea, la fiecare 3 luni în timpul tratamentului pe termen lung [108] .
Deoarece sertindolul nu produce un nivel semnificativ de sedare clinic, nu este de dorit să se utilizeze ca monoterapie în tratamentul stărilor acute cu agitație psihomotorie. Cu toate acestea, lipsa unui efect sedativ al medicamentului devine un avantaj atunci când este utilizat în terapie de lungă durată [51] .
Doza de sertindol trebuie crescută treptat pentru a evita efectele hipotensive [11] . După utilizarea sertindolului, este posibilă o reacție negativă la alte antipsihotice și chiar la cele care au avut un efect pozitiv înainte de terapia cu sertindol. .
Denumiri comerciale: Zyprexa, Zalasta, Normiton, Olanex, Parnasan, Egolanza, Olfrex.
Are o activitate anticolinergică pronunțată și este foarte asemănător ca profil de acțiune cu clozapinei [110] . Principalul efect secundar al medicamentului este creșterea în greutate; atunci când se prescrie olanzapină pentru prima dată, probabilitatea de creștere în greutate de către pacient trebuie evaluată, ținând cont de indicele său de masă corporală, datele anamnestice , sentimentul clinic general al tendinței de a fi supraponderal - păstoasă , slăbire. Când se observă un pacient care ia olanzapină, este necesar să se țină cont de principiul principal al controlului creșterii în greutate: o creștere cu șapte procente a greutății corporale față de greutatea corporală inițială este o contraindicație absolută pentru utilizarea ulterioară a medicamentului. Al doilea efect secundar cel mai semnificativ al olanzapinei este sedarea și somnolența. La un procent mic de pacienți (10–15%), acest efect persistă și durează luni de zile, împiedicând calitatea recuperării sociale [102] .
Utilizarea olanzapinei duce la un risc crescut de tulburări lipidice [111] [112] și diabet zaharat [112] . Odată cu creșterea dozei de olanzapină la un nivel de 20 mg / zi, este posibilă dezvoltarea unui EPS dependent de doză [57] . În cadrul supravegherii după punerea pe piață, au fost raportate cazuri de moarte subită cardiacă la pacienții care iau olanzapină.
Medicamentul sa dovedit bine în legătură cu un efect pozitiv asupra tulburărilor afective (atât maniacale, cât și depresive) [113] . Antagonismul olanzapinei față de receptorii 5-HT3 și 5- HT2C predetermina proprietățile anxiolitice ale medicamentului. Metformina poate fi utilizată pentru a preveni creșterea în greutate și pentru a corecta tulburările metabolice . Olanzapina blochează dopamina D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 , muscarinic M 1 , M 2 , M 3 , M 4 , M 5 , serotonina 5-HT 2A , 5-HT 2C , 5-HT 3 ( netezirea efectului negativ al medicamentului asupra nigrostriatumului , ceea ce reduce riscul de tulburări extrapiramidale în comparație cu alte antipsihotice), receptorii histaminei H1 ; antagonismul olanzapinei față de receptorii adrenergici este ușor.
Se produce un medicament combinat de olanzapină și fluoxetină , numit Symbyax. Există și o olanzapină cu durată lungă de acțiune administrată intramuscular [100] .
Denumiri comerciale: Seroquel, Ketilept, Lakvel, Kventiaks, Kvetiron.
Potrivit unor estimări, este cel mai favorabil medicament dintre antipsihoticele atipice din punct de vedere al parametrilor de siguranță [114] . Practic nu provoacă tulburări extrapiramidale (cu excepția cazurilor când se folosesc doze maxime). Nu provoacă hiperprolactinemie; mai puțin probabil decât clozapina și olanzapina să conducă la creșterea în greutate [98] , deși riscul de creștere în greutate cu quetiapină este încă semnificativ și semnificativ mai mare decât cu amisulpridă și aripiprazol [115] . Quetiapina nu are efecte secundare anticolinergice [11] . Cele mai frecvente reacții adverse la quetiapină sunt sedarea , somnolența, hipotensiunea ortostatică , amețelile și dispepsia , care sunt de obicei ameliorate prin reducerea dozei [114] . Împreună cu clozapina și olanzapina, quetiapina este asociată cu un risc crescut de a dezvolta diabet în comparație cu alte antipsihotice [46] .
Pe lângă eficacitatea ridicată a acestui antipsihotic în schizofrenie (inclusiv în cazurile de rezistență la alte medicamente) [98] , quetiapina s-a impus și ca un stabilizator de bună dispoziție , eficient în tratamentul atât fazelor maniacale, cât și ale fazelor depresive. Are un efect anxiolitic pronunțat [114] .
Blochează foarte puternic histamina H 1 , oarecum mai puțin receptorii - α 1 - adrenergici, receptorii serotoninei 5-HT 2A ; blochează relativ slab receptorii dopaminergici D2 , foarte slab receptorii D1 . Conform studiilor electrofiziologice , quetiapina reduce selectiv excitabilitatea neuronilor dopaminergici mezolimbici, dar nu afectează activitatea substanței negre (una dintre zonele creierului care produce dopamină).
Denumiri comerciale: Abilify.
Din punct de vedere al proprietăților farmacologice, diferă foarte semnificativ de alte antipsihotice atipice: este un agonist parțial al receptorilor de dopamină (D 2 ) și serotoninei (5-HT 1A ), în timp ce blochează dopamina (D 3 ), serotonina (5-HT 2A ). , receptorii 5-HT 2C , 5-HT 7 ), receptorii α 1 -adrenergici și receptorii H 1 [ 28] . Aripiprazolul acționează ca antagonist funcțional în condiții de hiperactivitate dopaminergică și ca agonist funcțional în hipoactivitate dopaminergică [116] ; se caracterizează printr-un risc minim de a provoca reacții adverse extrapiramidale și hiperprolactinemie, fără risc de prelungire a intervalului QT , risc minim de creștere în greutate și sedare [16] .
În studiile cu pacienți non-acuți, aripiprazolul a provocat insomnie și agitație la începutul tratamentului; după câteva săptămâni, aceste reacții adverse au dispărut. Tulburările extrapiramidale sunt puțin probabile cu aripiprazol în doze terapeutice [28] , dar riscul de acatizie [117] și diskinezie tardivă [118] [119] [120] a fost raportat . Alte efecte secundare ale aripiprazolului includ dureri de cap, greață, vărsături și amețeli [100] .
Denumiri comerciale: Saphris.
Pe 14 august 2009, a fost aprobat de FDA pentru utilizare în psihiatrie [121] . Este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de schizofrenie și episoadelor acute maniacale sau mixte în tulburarea afectivă bipolară I [122] . Asenapina nu este indicată pentru tratamentul depresiei și nu s-a demonstrat în studiile clinice că ameliorează simptomele depresive nici pe termen scurt, nici pe termen lung [123] .
Prezintă afinitate pentru multe tipuri de receptori: receptorii serotoninei 5 -HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 5A , 5-HT 6 și și 5-HT 7 , adrenergici a 1 , a 2A , a 2B şi a 2C , dopamină D 1 , D 2 , D 3 şi D 4 , histamina H 1 şi H 2 [124] ; afinitate semnificativ mai scăzută pentru receptorii muscarinici de acetilcolină . Azenapina este un agonist parțial al receptorilor 5-HT1A și D1 ; prezintă proprietăți antagoniste față de restul receptorilor menționați [124] .
Deoarece este încă mai puțin un blocant al receptorilor de histamină decât unele dintre celelalte antipsihotice atipice (de exemplu, olanzapină și quetiapină), se crede că este mai puțin probabil să provoace creștere în greutate și sedare. Prin urmare, acest medicament poate fi considerat o opțiune de tratament la pacienții care sunt expuși riscului de a dezvolta sindrom metabolic . În plus, asenapina este mai puțin probabil să provoace prelungirea intervalului QT la electrocardiogramă decât ziprasidona [123] . Cu toate acestea, aceste efecte secundare sunt încă inerente într-o măsură sau alta [125] . Riscul de creștere a prolactinei nu este foarte frecvent la asenapină, cu mult mai puțin decât la olanzapină sau risperidonă [62] .
La utilizarea asenapinei, reacțiile adverse precum anxietatea, somnolența au fost foarte frecvente (≥1/10), adesea (≤1/100 - <1/10) - creștere în greutate, tulburări extrapiramidale acute, sedare , amețeli, disgeuzie . Reacțiile adverse rare (≤1/1000 - <1/100) includ efecte secundare cardiovasculare, creșterea zahărului din sânge, leșin, convulsii etc. [125] Utilizarea pe termen lung poate, de asemenea, insomnie, depresie , dureri de cap, tremor , diskinezie tardivă [123] ] .
FDA a raportat un risc de reacții alergice severe la asenapină, inclusiv șoc anafilactic , angioedem , tensiune arterială scăzută , ritm cardiac crescut, limbă umflată, dispnee și erupție cutanată [126] .
Denumiri comerciale: Latuda.
A fost aprobat de FDA în 2010 [127] . Poate fi utilizat atât pentru tratamentul schizofreniei acute, cât și al depresiei bipolare (cu aceasta din urmă - atât ca monoterapie, cât și în combinație cu litiu sau acid valproic ) [128] .
Medicamentul are o afinitate mare pentru receptorii dopaminergici D 2 , 5-HT 2A și 5-HT 7 - serotoninergici [129] [130] , afinitate moderată pentru receptorii α 2A și α 2C - adrenergici și 5-HT 1A - serotoninergici , de altfel, până la ultimul lurasidona este un agonist parțial [129] . De asemenea, are o ușoară afinitate pentru receptorii α 1 -adrenergici, H 1 - histaminici și M 1 - muscarinici acetilcolinei [ 130] .
Cele mai frecvente efecte secundare ale lurasidonei sunt greața , somnolența , tulburările extrapiramidale ( acatizie , parkinsonismul , distonia ), anxietatea și agitația [131] , insomnia [132] , sedarea , cefaleea , amețelile , vărsăturile [133] . Acatizia și somnolența sunt dependente de doză cu lurasidonă [132] .
Medicamentul are un risc scăzut de creștere în greutate, efecte secundare metabolice și hiperprolactinemie [133] . Hipotensiunea ortostatică este rară și nu a fost observat niciun efect asupra intervalului QT [132] . Hiperprolactinemia este un efect secundar dependent de doză și apare mai frecvent la femei decât la bărbați [130] .
Denumiri comerciale: Fanapt.
Are o afinitate mare pentru receptorii α1 - adrenergici , D3 - dopamină și 5 -HT 2a - serotonină , afinitate intermediară pentru receptorii α 2C -adrenergici , receptorii dopaminergici D 2A , D 4 , serotonine 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5- HT2C şi 5- HT6 . Medicamentul prezintă afinitate scăzută pentru receptorii norepinefrinei α 2A , α 2B , β 1 și β 2 , acetilcolina muscarinică M 1 -M 5 , histamina H 1 , dopamină D 1 și D 5 , CCKA și CCKB gastrinice, serotonina [ 5-HT 7 ] 134 ] .
Efectele secundare ale iloperidonei includ anxietate [135] , insomnie, amețeli, dureri de cap, gură uscată, greață, creștere în greutate (de obicei ușoară) [136] , dispepsie [137] , congestie nazală, somnolență, oboseală, sedare , tahicardie [138 ] hipotensiune arterială ortostatică [139] , prelungirea intervalului QT [140] .
Iloperidona nu [136] (sau rar [62] ) crește prolactina . Tulburările extrapiramidale cu utilizarea sa într-un număr de studii au apărut nu mai des decât cu placebo [138] , deși în analiza tuturor datelor publicate despre acest medicament, a fost observată posibilitatea acatiziei dependente de doză [141] . Deoarece iloperidona are o afinitate extrem de scăzută pentru receptorii de acetilcolină, este de așteptat să nu provoace efecte secundare anticolinergice, cum ar fi gura uscată, vedere încețoșată și frecvența crescută a urinării [134] .
Publicațiile afirmă că riscul de efecte secundare metabolice ale iloperidonei pare să fie scăzut [136] . Pe de altă parte, într-un experiment pe șobolani, s-au constatat tulburări metabolice semnificative la administrarea de iloperidonă, comparabile cu tulburări metabolice la administrarea olanzapinei (Zyprexa). În acest experiment, șobolanii au dezvoltat intoleranță la glucoză și rezistență la insulină [142] .
Denumiri comerciale: Vrailar, Reagila.
Se referă la derivați de piperazină/piperidină . Medicamentul are agonism parțial față de receptorii D 2 , ceea ce îl apropie de aripriprazol, dar afinitatea mare pentru receptorii D 3 face ca profilul de activitate al receptorului cariprazinei să fie unic. O caracteristică distinctivă a medicamentului este, de asemenea, agonismul parțial față de receptorii 5-HT 1A [143] . Are un antagonism puternic pronunțat față de receptorii 5-HT 2B , afinitate scăzută [144] sau moderată [145] pentru receptorii 5-HT 2A și o capacitate moderată sau slab pronunțată de a se lega de receptorii H 1 și 5-HT 2C provoacă o mai mic, decât unele alte antipsihotice atipice, riscul de efecte secundare endocrine și metabolice [144] .
Efectele secundare ale cariprazinei includ simptome extrapiramidale (inclusiv acatizie [143] și tremor [146] ), cefalee, amețeli, constipație, greață, vărsături, dispepsie [143] , diaree, vedere încețoșată, hipertermie , dureri la extremități [145]. ] , somnolență [143] , sedare [146] sau, dimpotrivă, anxietate și insomnie. Tulburările metabolice, nivelurile crescute de prolactină și prelungirea intervalului QT nu au atins semnificație clinică în studii. O creștere semnificativă în greutate (>7% din greutatea corporală inițială) a fost observată la semnificativ mai puțini pacienți decât cu risperidonă, deși această cifră a fost mai mare decât cu placebo. În cazul utilizării pe termen lung, o creștere potențial semnificativă clinic a greutății corporale a fost detectată la 33% dintre pacienți, iar la 8% dintre pacienți, dimpotrivă, greutatea corporală a scăzut [143] .
Conform rezultatelor studiilor preclinice, cariprazina are eficacitate procognitivă și anti- anhedonică , dar nu există suficientă experiență în utilizarea sa pentru tratamentul tulburărilor cognitive și negative [143] .
Însuși conceptul de neuroleptice „atipice” a fost criticat din cauza presupusei sale inconsecvențe. Au existat propuneri de a abandona împărțirea neurolepticelor în „tipice” și „atipice” și de a recunoaște o astfel de dihotomie ca fiind falsă. Urmând o logică similară, se propune să se combine toate antipsihoticele într-o singură clasă și să le prescrie pe baza unei analize individuale a raportului dintre beneficii și daune [147] .
Într-o analiză critică a conceptului de atipicitate, se subliniază că capacitatea antipsihoticelor atipice de a provoca tulburări extrapiramidale mai rar este singura caracteristică care deosebește această clasă de medicamente de așa-numitele antipsihotice tipice. S-a argumentat în trecut că antipsihoticele atipice pot fi mai eficiente decât antipsihoticele tipice pentru simptomele negative ale schizofreniei. Cu toate acestea, studii suplimentare nu au confirmat aceste ipoteze. Doar prevalența mai scăzută a unui grup de efecte secundare - și anume, tulburările extrapiramidale - rămâne singura diferență valabilă între antipsihoticele atipice, care nu este cel mai puternic semn. Pentru a înrăutăți lucrurile, o serie de studii clinice au comparat neurolepticul atipic cu doze mari de haloperidol , care provoacă adesea tulburări extrapiramidale [147] .
Ca parte a criticii conceptului de atipicitate, se subliniază că antipsihoticele atipice nu prezintă o eficacitate mai mare în suprimarea simptomelor psihotice comparativ cu cele tipice. Antipsihoticele atipice sunt, în medie, mai puțin susceptibile de a provoca tulburări extrapiramidale acute și diskinezie tardivă, dar mai des conduc la creșterea în greutate și tulburări metabolice , motiv pentru care utilizarea lor pe termen lung nu poate fi considerată sigură. Singura excepție este clozapina, care s-a dovedit a fi mai eficientă în schizofrenia rezistentă la tratament într-un număr de studii [148] .
Ideea antipsihoticelor atipice ca grup omogen de medicamente cu proprietăți similare a fost criticată. S-au constatat diferențe semnificative între medicamentele din această clasă în ceea ce privește frecvența tulburărilor extrapiramidale și, în același timp, a devenit vizibilă asemănarea unor neuroleptice atipice și tipice în ceea ce privește frecvența tulburărilor extrapiramidale. De exemplu, un studiu a arătat că antipsihoticele atipice risperidonă, amisulpridă și zotepinăfrecvența tulburărilor extrapiramidale nu diferă mult de flufenazina antipsihotică tipică [149] .