| Sindromul Kearns-Saira | |
|---|---|
| ICD-10 | H49.8 _ |
| MKB-10-KM | H49.81 și H49.8 |
| ICD-9 | 277,87 |
| OMIM | 530000 |
| BoliDB | 7137 |
| eMedicine | articol/950897 |
| Plasă | D007625 |
Sindromul Kearns-Sayre ( sindromul Kearns-Sayre , abreviat KSS) este o miopatie mitocondrială cu debut tipic înainte de vârsta de 20 de ani . KSS este o variantă sindromică mai gravă a oftalmoplegiei externe cronice progresive (CPEO, pe scurt), un sindrom caracterizat prin implicarea izolată a mușchilor care controlează mișcarea pleoapelor (pleoapa elevatorului, mușchiul orbicularis oculi ) și care controlează mișcarea ochilor (mușchii extraoculari). Acest lucru duce la ptoză și , respectiv , oftalmoplegie . KSS include triada CPEO deja descrisă, retinopatia pigmentară bilaterală și blocul cardiac . Alte zone de implicare pot include ataxia cerebeloasă , slăbiciune musculară proximală, surditate , diabet zaharat , deficit de hormon de creștere , hipoparatiroidism sau alte tulburări endocrine [1] . În ambele boli, implicarea musculară poate începe unilateral, dar se dezvoltă întotdeauna într-un deficit bilateral care este progresiv.
Această triadă: CPEO, retinopatie pigmentară bilaterală și bloc cardiac a fost descrisă pentru prima dată într-un raport de caz din 1958 la doi pacienți de către Thomas P. Kearns , MD, și George Pomeroy Sayre, MD . George Pomeroy Sayre ) [2] . Al doilea caz a fost publicat în 1960 de Yager et al., care au raportat aceste simptome la un băiat de 13 ani [3] . Cazurile anterioare de moarte subită la pacienții cu CPEO au fost raportate ca fiind din aritmie cardiacă. Alte cazuri au observat o pigmentare specifică a retinei, dar niciuna dintre aceste publicații nu a documentat cele trei patologii care apar împreună ca un sindrom genetic [4] . Kearns a publicat un caz definitoriu în 1965, descriind 9 cazuri neînrudite ale acestei triade [4] . În 1988, a fost identificată pentru prima dată o asociere între KSS și delețiile la scară largă ale ADN-ului mitocondrial muscular (abreviat mtDNA) [5] [6] . De la această descoperire, numeroase deleții în ADN-ul mitocondrial au fost asociate cu dezvoltarea KSS [7] [8] [9] .
Sindromul Kearns-Sayre apare spontan în majoritatea cazurilor. În unele cazuri, a existat moștenire prin moștenire mitocondrială, autosomal dominantă sau autosomal recesiv. Nu are predilecție pentru rasă sau sex și nu sunt cunoscuți factori de risc. În 1992, au fost raportate doar 226 de cazuri în literatura publicată [10] . Din 2017 s-au obținut date că în sindromul Kearns-Sayre nu este urmărită transmiterea ereditară a acestei patologii, boala se înregistrează sub formă de cazuri izolate.
Persoanele cu KSS prezintă inițial simptome similare cu CPEO tipic. Începând cu prima și a doua decadă de viață.
Primul simptom al acestei boli este ptoza unilaterală , sau problemele de deschidere a pleoapelor, care progresează treptat spre ptoza bilaterală. Atunci când ptoza se agravează, persoana afectată aruncă de obicei gâtul înapoi, ridicând bărbia în încercarea de a preveni ca pleoapele căzute să obstrucționeze axa vizuală. Odată cu dezvoltarea insidioasă a ptozei, mișcările oculare devin în cele din urmă limitate, determinând fața să se bazeze mai mult pe întoarcerea capului dintr-o parte în alta sau în sus și în jos pentru a vedea obiectele din câmpul vizual periferic.
Retinopatie pigmentarăKSS are ca rezultat pigmentarea retinei în principal în partea din spate a fundului de ochi. Există depigmentarea difuză a epiteliului pigmentar retinian cu cel mai mare efect în macula . Acest lucru distinge KSS de retinita pigmentară , unde periferia este pigmentată. Aspectul retinei în KSS este similar cu cel observat în distrofia miotonică de tip 1 (DM1 pe scurt). Orbirea nocturnă moderată poate fi observată la pacienții cu KSS. Pierderea acuității vizuale este de obicei ușoară și apare doar la 40-50% dintre pacienți [11] .
Tulburări de conducere cardiacăAceasta apare cel mai adesea după formarea ptozei și oftalmoplegiei [11] . Blocul atrioventricular (AV pe scurt) este cea mai frecventă deficiență de conducere cardiacă. Aceasta progresează adesea la blocul ventricular de gradul trei, care este blocarea completă a conducerii de la atriu la ventricul. Simptomele blocului cardiac includ sincopa , intoleranța la efort și bradicardia
Deficitul de folat cerebralDeficitul de folat cerebral , un sindrom în care nivelurile de 5-MTHF din lichidul cefalorahidian sunt reduse în ciuda nivelurilor normale de acid folic și 5-MTHF din plasma sanguină, este foarte frecventă la pacienții cu sindrom Kearns-Sayre [12] . Administrarea acidului folinic poate, în unele cazuri, ameliorarea simptomelor de deficiență și chiar corectarea anomaliilor imagistice cerebrale, mai ales dacă terapia a fost inițiată la începutul bolii [13] . O cauză suspectată a deficitului de folat cerebral la pacienții cu sindrom Kearns-Sayre este disfuncția plexului coroid , care afectează fluxul de folat în lichidul cefalorahidian [14] .
AlteConform descrierii bolii prezentată de Kearns în 1965, precum și descrierilor din publicațiile ulterioare, unele simptome nu apar la toți pacienții. Printre aceste simptome se numără slăbiciune musculară facială, faringiană, trunchiului și membrelor, pierderea auzului , statură mică, modificări electroencefalografice, ataxie cerebeloasă și niveluri crescute de proteine din lichidul cefalorahidian .
KSS este rezultatul delețiilor din ADN-ul mitocondrial (mtDNA) care cauzează un anumit fenotip. ADNmt se transmite exclusiv din ovulul mamei [15] . ADN-ul mitocondrial este format din 37 de gene găsite pe un singur cromozom circular care măsoară 16.569 de perechi de baze în lungime. Dintre acestea, 13 gene codifică proteine din lanțul de transport de electroni respiratori (ETC pe scurt), 22 codifică transportul ARN (ARNt) și două codifică o serie de subunități mari și mici care formează ARN ribozomal (ARNr). 13 proteine implicate în ETC în mitocondrii sunt necesare pentru fosforilarea oxidativă . Mutațiile acestor proteine duc la întreruperea producției de energie în mitocondrii. Această deficiență de energie celulară este cea mai evidentă în țesuturile care sunt foarte dependente de metabolismul aerob, cum ar fi creierul, mușchii scheletici și cardiaci, organele senzoriale și rinichii. Acesta este doar un factor implicat în prezentarea bolilor mitocondriale.
Există și alți factori care influențează manifestarea bolii mitocondriale în afară de dimensiunea și localizarea mutației. Mitocondriile sunt duplicate prin diviziunea celulară în timpul sarcinii și pe tot parcursul vieții. Deoarece mutația bolii mitocondriale este cea mai frecventă la începutul sarcinii în aceste boli, numai mitocondriile din descendența mutantă sunt defecte. Acest lucru duce la o distribuție neuniformă a mitocondriilor disfuncționale în fiecare celulă și în diferite țesuturi ale corpului. Aceasta se numește heteroplasmie , care este frecventă în bolile mitocondriale, inclusiv KSS. Distribuția ADNmt mutant în fiecare celulă, țesut și organ depinde de când și unde a avut loc mutația [16] . Acest lucru poate explica de ce doi pacienți cu aceleași mutații ADNmt pot prezenta fenotipuri complet diferite și, la rândul lor, sindroame diferite. O publicație din 1992 a lui Fischel-Ghodsian și colaboratorii a identificat ștergerea aceluiași 4977-bp. în ADNmt la doi pacienți cu două boli foarte diferite. Unul dintre pacienți avea un KSS caracteristic, iar celălalt pacient avea o boală foarte diferită cunoscută sub numele de sindromul Pearson [17] . Pentru a complica lucrurile, în unele cazuri s-a demonstrat că sindromul Pearson progresează în KSS mai târziu în viață [18] . Studii mai recente au concluzionat că duplicarea mtDNA poate juca, de asemenea, un rol important în determinarea prezenței unui fenotip. Dublarea mtDNA pare a fi comună în toate cazurile de KSS și sindromul Pearson, în timp ce acestea sunt absente în CPEO [18] [19] .
Delețiile mtDNA din KSS variază în dimensiune (1,3-8kb), precum și în poziție în genomul mitocondrial . Cea mai frecventă ștergere este de 4,9 kb și se extinde de la poziția 8469 la poziția 13147 în genom . Această ștergere este prezentă la aproximativ ⅓ dintre persoanele cu KSS.
Neuro-oftalmologii sunt de obicei implicați în diagnosticul și tratamentul KSS. Persoana ar trebui să fie suspectată că are KSS pe baza constatărilor examenului clinic. Suspiciunea de miopatie ar trebui crescută pentru pacienții fără oftalmoplegie și un set specific de paralizii ale nervilor cranieni (paralizia nervului oculomotor , paralizia trohleară , paralizia nervului abducens ). Studiile imagistice inițiale sunt adesea făcute pentru a exclude patologii mai frecvente. Diagnosticul poate fi confirmat prin biopsie musculară, care poate fi completată prin PCR pentru a detecta mutațiile ADNmt. Biopsie: Aceasta nu este neapărat o biopsie a mușchiului ocular, pentru a demonstra anomaliile histopatologice. Secțiunea transversală a fibrelor musculare, colorarea tricromică a petei Gomory este vizualizată folosind microscopie cu lumină . În fibrele musculare cu un conținut mai mare de mitocondrii mutante, există o concentrație mai mare de mitocondrii. Acest lucru conferă acestor fibre o culoare roșie intensă, ceea ce duce la faptul că aspectul general al biopsiei este descris ca „fibre roșii zdrențuite”. Anomaliile pot fi demonstrate și în probele de biopsie musculară folosind alte studii histochimice, cum ar fi colorarea enzimelor mitocondriale, microscopia electronică, analizele biochimice ale țesutului muscular (adică, activitatea lanțului de transport al electronilor enzimatic) și analiza ADN-ului mitocondrial muscular [20] .
Nivelurile sanguine de acid lactic și acid piruvic tind să crească ca urmare a creșterii metabolismului anaerob și a scăderii raportului ATP / ADP . Examinarea LCR relevă niveluri crescute de proteine, de obicei > 100 mg/dL, precum și niveluri crescute de acid lactic. [zece]
În prezent, nu există tratament medical pentru KSS. Deoarece este o afecțiune rară, există doar rapoarte de caz de tratamente cu foarte puține dovezi care să susțină eficacitatea acestora. Au fost raportate mai multe descoperiri promițătoare care ar putea sprijini descoperirea de noi tratamente în cercetări ulterioare. Celulele satelit sunt responsabile pentru regenerarea fibrelor musculare. S-a remarcat că mutantul ADNmt nu este detectat sau rar detectat în celulele satelit cultivate de la pacienți cu KSS. Shoubridge și colaboratorii (1997) s-au întrebat dacă prototipul ADNmt ar putea fi restaurat în țesutul muscular prin stimularea regenerării musculare? În studiul menționat anterior, fibrele musculare regenerante au fost prelevate în biopsia originală și s-au dovedit a fi substanțial homoplasmatice pentru prototipul ADNmt [16] . Este posibil ca metodele viitoare de promovare a regenerării celulelor musculare și a proliferării celulelor satelit să îmbunătățească semnificativ starea funcțională a pacienților cu KSS. Un studiu a descris un pacient cu KSS care a permis o reducere a nivelurilor serice de coenzima Q10 . Administrarea a 60-120 mg CoQ10 timp de 3 luni a dus la normalizarea nivelurilor de acid lactic și piruvic , îmbunătățirea blocului AV de gradul I diagnosticat anterior și îmbunătățirea mișcărilor oculare [21] .
Screeningul ECG este recomandat pentru toți pacienții cu CPEO. În KSS, se recomandă implantarea stimulatorului cardiac și urmăriți dezvoltarea unei tulburări semnificative de conducere cardiacă, chiar și la pacienții asimptomatici [22] .
Trebuie efectuate screening-ul pentru tulburările endocrinologice, inclusiv măsurarea glucozei serice , a funcției tiroidiene, a nivelurilor de calciu și magneziu și a nivelurilor de electroliți seric. Hiperaldosteronismul se observă la 3% dintre pacienții cu KSS [23] .