Sistemul imunitar

Sistemul imunitar  este un sistem de structuri și procese biologice ale organismului care îi asigură protecția împotriva infecțiilor , toxinelor și celulelor maligne . Pentru ca sistemul imunitar să funcționeze corect, trebuie să fie capabil să recunoască o gamă largă de agenți patogeni  , de la viruși la viermi multicelulari  , și să îi distingă de țesuturile sănătoase ale organismului . Multe specii au două subsisteme: sistemul imunitar înnăscut și sistemul imunitar dobândit (adaptativ). Ambele subsisteme folosesc atât mecanisme umorale cât şimecanisme celulare . Printre cele mai vechi mecanisme ale sistemului imunitar animal se numără fagocitoza , sistemul complementului și peptidele antimicrobiene . Sistemul imunitar adaptativ în cursul evoluției a apărut la vertebratele cu falci [ 1] . Unul dintre cele mai importante mecanisme ale sistemului imunitar adaptativ este memoria imunologică , datorită căreia organismul dezvoltă un răspuns imun mai puternic la un agent patogen după prima întâlnire cu acesta. Memoria imunologică stă la baza vaccinării .

Tulburările în funcționarea sistemului imunitar duc la apariția bolilor autoimune , a bolilor inflamatorii și a cancerului [2] . Când sistemul imunitar funcționează prost, se observă stări de imunodeficiență , din cauza cărora organismul devine mai vulnerabil la infecții. Imunodeficiența poate fi fie congenitală, din cauza unor anomalii genetice, fie dobândită, de exemplu, ca urmare a infecției cu HIV sau a administrării de medicamente imunosupresoare .

Funcționarea sistemului imunitar este studiată de știința imunologiei .

Organele sistemului imunitar

Sistemul imunitar este format din organe și structuri anatomice care conțin țesut limfoid și sunt implicate în formarea celulelor care realizează o reacție de protecție a organismului, creând imunitate . La om, din a 13-a săptămână de la concepție , unele celule stem se deplasează în timus și măduva osoasă , care sunt numite organe limfoide primare (centrale) . Toate celulele sanguine , inclusiv celulele albe din sânge , sunt derivate dintr-un precursor comun, celula stem pluripotentă a măduvei osoase . Limfocitele  - limfocitele T (celule T), limfocitele B (celule B), celulele NK [3]  - se separă în linii celulare separate în stadii incipiente, iar granulocitele se dezvoltă de ceva timp împreună cu eritrocitele și trombocitele . Printre granulocitele care îndeplinesc funcții de protecție se numără bazofilele , eozinofilele , neutrofilele , care circulă în sânge și macrofagele , localizate în țesuturi. Un grup special de macrofage sunt celulele microgliale , care reprezintă 10% până la 15% din celulele creierului [4] . Celulele microgliale absorb agenții infecțioși și plăcile de amiloid în țesutul nervos al creierului și măduvei spinării , distrug neuronii deteriorați și sinapsele inutile [5] [6] [7] . Limfocitele T trec neapărat stadiul de maturare în timus, iar limfocitele B se maturizează complet în măduva osoasă. Celulele T și B mature părăsesc locurile de diferențiere și se deplasează către organele limfoide secundare (periferice) - splina , ganglionii limfatici , țesuturile limfoide asociate mucoasei ( MALT ) și alte organe [8] .

Niveluri de securitate

Sistemul imunitar protejează organismul împotriva infecțiilor la mai multe niveluri cu specificitate crescândă. Corpul are bariere fizice care împiedică virușii și bacteriile să intre în el . Dacă agentul patogen reușește să le depășească, atunci se întâlnește cu sistemul imunitar înnăscut, care oferă un răspuns rapid, dar nespecific. Un sistem imunitar înnăscut există în plante și animale [9] . La vertebrate, dacă un agent patogen învinge răspunsul imun înnăscut, acesta întâlnește următoarea linie de apărare, sistemul imunitar adaptativ. Sistemul imunitar adaptiv oferă un răspuns imun specific îndreptat împotriva unui anumit agent patogen. După ce agentul patogen a fost distrus, sistemul imunitar adaptativ îl „amintește” cu ajutorul memoriei imunologice, datorită căreia, la reîntâlnirea agentului patogen, organismul poate dezvolta rapid un răspuns imun specific împotriva acestuia [10] [11] . Tabelul de mai jos enumeră principalele componente ale sistemului imunitar înnăscut și adaptiv.

Atât sistemul imunitar înnăscut, cât și cel adaptativ se bazează pe capacitatea organismului de a distinge sinele de non-sine. În imunologie, „sine” se referă la molecule care sunt componente ale unui organism normal sănătos. Moleculele „non-self” sunt molecule de origine străină care sunt absente într-un organism sănătos. Unele molecule străine se pot lega de receptori specifici de pe celulele imune și declanșează un răspuns imun; astfel de molecule se numesc antigene [12] .

Nou- născuții sunt deosebit de vulnerabili la infecții, deoarece nu au fost expuși la agenți patogeni înainte de naștere. Un nou-născut primește mai multe niveluri de protecție pasivă de la mama sa. În timpul sarcinii , anticorpii de clasa G ( imunoglobulinele G , IgG) sunt transferați de la mamă la făt direct prin placentă , astfel încât la om, nou-născutul are un nivel ridicat de anticorpi încă de la naștere, care corespund acelor antigene pe care mama sa i-a întâlnit [13] . Laptele matern sau colostrul conțin și anticorpi, care oferă și protecție nou-născutului până când propriul său sistem imunitar începe să-și producă proprii anticorpi [14] . Deoarece corpul nou-născutului în sine nu produce anticorpi și nu formează celule de memorie, imunitatea sa este pasivă. Protecția pasivă a nou-născutului este de obicei de scurtă durată și durează de la câteva zile la câteva săptămâni. Imunitatea pasivă poate fi creată și artificial prin introducerea în organism a serului bogat în anticorpi [15] .

Bariere de suprafață

Organismul este protejat de pătrunderea agenților patogeni prin mai multe bariere de suprafață: mecanice, chimice și biologice. Cuticula ceroasă care acoperă frunzele plantelor , exoscheletul insectelor , coji, coji de ouă și piele sunt exemple de bariere mecanice care sunt prima barieră în calea infecției în organism [16] . Cu toate acestea, deoarece corpul nu poate fi izolat complet de mediu, unele organe care sunt în contact direct cu mediul extern și componentele acestuia - plămânii , tractul gastrointestinal și sistemul genito-urinar  - au nevoie de un nivel suplimentar de protecție. Din mediul extern, corpul animalului este protejat de epiteliu , care căptușește sistemul digestiv, tractul respirator și tractul genito-urinar. Epiteliul care căptușește organele care comunică cu mediul extern se numește mucoasă. Celulele epiteliale secretă o varietate de compuși care ucid bacteriile sau le inhibă creșterea (pentru mai multe despre substanțele protectoare ale epiteliului, vezi paragraful următor). Pe lângă factorii chimici locali, celulele fagocitare sunt prezente în mucoasele (sunt mai ales numeroase în mucoasele plămânilor) [17] . Prin tuse și strănut, agenții patogeni sunt îndepărtați mecanic din tractul respirator . Lacrimile și urina elimină agenții patogeni, în timp ce mucusul secretat de celulele din tractul respirator și tractul gastro-intestinal aderă și imobilizează celulele patogene [18] .

Barierele chimice includ peptide antimicrobiene , cum ar fi β - defensine , care sunt secretate de celulele tractului respirator și ale pielii [19] . Proteinele antimicrobiene precum lizozima și fosfolipaza A2 se găsesc în salivă, lacrimi și laptele matern [20] [21] . După menarha , vaginul începe să secrete substanțe care asigură o barieră chimică datorită acidificării mediului. Sperma conține defensine și ioni de zinc , care au activitate antimicrobiană [22] [23] . În stomac , acidul clorhidric secretat de unele celule din peretele stomacului oferă o apărare puternică împotriva agenților patogeni ingerați [24] .

Sistemele digestiv și genito-urinar au propria microfloră comensală , care servește drept barieră biologică, deoarece, datorită mecanismelor concurente, privează microorganismele patogene de resurse pentru existență sau face mediul nefavorabil pentru acestea, acidifiind mediul [25] . Astfel, în aceste organe există o relație simbiotică între microfloră și sistemul imunitar. Cu toate acestea, deoarece majoritatea antibioticelor afectează bacteriile în mod nespecific și, împreună cu bacteriile patogene, ucid microflora benefică, după ce au luat antibiotice , ciupercile , precum drojdia Candida , care provoacă candidoza , pot coloniza spațiul eliberat [26] . Prin urmare, după administrarea de antibiotice, pentru a restabili microflora normală, sunt prescrise prebiotice și probiotice . O microfloră sănătoasă oferă o protecție puternică împotriva gastroenteritei bacteriene , a bolilor inflamatorii intestinale , a infecțiilor tractului urinar și a complicațiilor bacteriene după intervenția chirurgicală [27] [28] [29] .

Sistemul imunitar înnăscut

Microorganismele și toxinele care depășesc cu succes barierele fizice de protecție ale corpului se confruntă cu opoziția sistemului imunitar înnăscut. Răspunsul imun înnăscut este de obicei declanșat după recunoașterea agenților patogeni de către receptorii de recunoaștere a patogenilor care recunosc moleculele găsite în majoritatea reprezentanților grupurilor mari de agenți patogeni (cum ar fi lipopolizaharidele din bacteriile gram-negative ) [30] . Răspunsul imun înnăscut este declanșat și atunci când receptorii recunosc semnale de la celulele deteriorate sau stresate din organism . Sistemul imunitar înnăscut este nespecific și oferă un răspuns la o gamă largă de agenți patogeni, indiferent de proprietățile lor specifice [16] [31] . Imunitatea înnăscută nu oferă protecție pe termen lung împotriva unui agent patogen, totuși, această formă de imunitate domină în majoritatea organismelor [9] .

Recunoașterea modelelor

Celulele sistemului imunitar înnăscut recunosc moleculele și complexele moleculare produse de celulele microbiene folosind receptori de recunoaștere a modelelor ( PRR ) [  32 ] . Genele care codifică PRR rămân neschimbate și nu suferă rearanjamente în timpul vieții organismului. PRR-urile sunt exprimate predominant de celulele imune înnăscute, în special de celule dendritice , macrofage , neutrofile și celule epiteliale . PRP-urile recunosc două clase de modele moleculare : modele moleculare asociate patogenului (PAMP ) modele moleculare asociate daunelor ( DAMP ) . PAMP-urile recunosc celulele patogene, în timp ce DAMP-urile recunosc celulele corpului însuși care au fost stresate sau deteriorate [33] .   

Recunoașterea PAMP-urilor extracelulare sau încorporate în endozom este realizată de proteinele transmembranare cunoscute ca receptori Toll-like ( TLR ) [34] .  TLR-urile au un motiv caracteristic [ , cunoscut sub numele de repetiții bogate în leucină ( LRR) , care joacă un rol important atât în ​​menținerea structurii TLR, cât și în funcționarea lor [35] . Primele TLR au fost descrise în musca de fructe Drosophila . TLR-urile declanșează sinteza și secreția de citokine care activează programele de protecție ale imunității înnăscute sau adaptive. La om, au fost descrise 10 TLR-uri funcționale [36] .  

Celulele sistemului imunitar înnăscut au receptori în citosol care recunosc modele moleculare periculoase care indică infecția sau deteriorarea celulelor . Printre acești receptori, există trei clase cheie: receptori de tip NOD, receptori de tip RIG și senzori ADN citosol [37] . Ca răspuns la PAMP-uri și DAMP-uri citosolice , inflamazomii sunt asamblați  - complexe multiproteice , a căror componentă efectoră este caspaza 1 . Inflamazomii asigură producerea de forme active de citokine inflamatorii IL-1β și IL-18 [38] .

Componente celulare

Cel mai important rol în funcționarea imunității înnăscute îl au leucocitele [16] . Dintre leucocitele imunității înnăscute se disting fagocitele (macrofage, neutrofile, celule dendritice), celule limfoide înnăscute , mastocite , bazofile , eozinofile și natural killers . Aceste celule recunosc celulele patogene și le ucid [39] . Celulele imune înnăscute joacă un rol important în dezvoltarea organelor limfoide și în activarea imunității adaptive [40] .

Multe celule ale imunității înnăscute au capacitatea de a fagocitoză, adică de absorbție a agenților patogeni. Fagocitele „patrolează” organismul în căutarea celulelor patogene sau migrează către locul infecției în direcția indicată de gradientul de concentrație a citokinelor [16] . Când un fagocit absoarbe o celulă patogenă, este plasat în interiorul unei vezicule  - fagozom special , care apoi se contopește cu un lizozom pentru a forma un fagolizozom . În interiorul fagolizozomului, celula patogenă moare sub acțiunea enzimelor degradante sau a radicalilor liberi generați ca urmare a exploziei oxidative [41] [42] . Fagocitoza este probabil cel mai vechi mecanism de apărare, deoarece atât cordatele , cât și nevertebratele au fagocite [43] .

Cele mai mari grupuri de fagocite sunt neutrofilele și macrofagele [44] . Neutrofilele circulă în mod normal în sânge și reprezintă cel mai numeros grup de fagocite, reprezentând 50% până la 60% din toate leucocitele din sânge [45] . În timpul fazei acute a inflamației, neutrofilele migrează la locul inflamației prin chemotaxie și sunt de obicei primele celule imune care ajung la locul infecției. Macrofagele, spre deosebire de neutrofile, se află în țesuturi și nu circulă prin vasele de sânge . Macrofagele secretă o varietate de substanțe, cum ar fi enzimele, proteinele complementului și citokinele, absorb resturile de celule moarte și, de asemenea, acționează ca celule prezentatoare de antigen care activează răspunsul imun adaptativ [46] .

În țesuturile aflate în contact cu mediul extern, există fagocite, aparținând numărului de celule dendritice. Celulele dendritice se găsesc în piele, epiteliul nărilor , plămâni, stomac și intestine. Celulele dendritice și-au primit numele datorită proceselor caracteristice care seamănă cu dendritele neuronilor , dar nu au nimic de-a face cu sistemul nervos . Celulele dendritice servesc ca o legătură între țesuturile corpului și sistemul imunitar datorită capacității de a prezenta antigene limfocitelor T (celulele T) [47] .

Leucocitele, care conțin granule în citoplasmă, sunt numite colectiv granulocite. Granulocitele includ neutrofile, bazofile și eozinofile. În țesuturile conjunctive și mucoase există mastocite care conțin granule în citoplasmă și reglează răspunsul inflamator [48] . Mastocitele joacă un rol important în dezvoltarea reacțiilor alergice și a anafilaxiei [45] . Eozinofilele și bazofilele secretă substanțe care vizează combaterea paraziților multicelulari și sunt, de asemenea, implicate în reacții alergice [49] .

Celulele limfoide înnăscute sunt derivate ale unei celule progenitoare comune a celulelor imune. Nu au markeri moleculari celulelor mieloide sau dendritice și nici nu poartă receptori pentru celulele T și B [50] . Celulele limfoide înnăscute includ celule natural killer (celule NK), care nu distrug direct agenții infecțioși, ci ucid celulele corpului infectate cu un virus sau o bacterie intracelulară și celulele maligne [51] . De regulă, celulele infectate nu au molecule de clasa I de complex major de histocompatibilitate (MHC) ( MHC-I ) [39] pe suprafața lor , iar celulele NK le distrug fără nicio activare prealabilă. Celulele normale ale corpului exprimă MHC-I și nu cad pradă celulelor NK [52] .

Inflamație

Inflamația este unul dintre primele răspunsuri ale sistemului imunitar la o infecție în curs de dezvoltare [53] . Simptomele inflamației includ roșeața, umflarea, febra și durerea zonei inflamate, care sunt cauzate de creșterea fluxului sanguin în focarul inflamației. Celulele deteriorate și infectate secretă eicosanoide și citokine, care atrag celulele imune la locul inflamației. Un grup de eicosainoizi, prostaglandine , provoacă febră și vasodilatație legată de inflamație, în timp ce membrii unui alt grup de eicosainoizi, leucotrienele , atrag unele leucocite la locul inflamației [54] [55] . Printre cele mai comune citokine se numără interleukinele , cu ajutorul cărora leucocitele „comună” între ele, chemokinele care stimulează chemotaxia și interferonii care au proprietăți antivirale, deoarece inhibă sinteza proteinelor într-o celulă infectată [56] . Inflamația eliberează, de asemenea, factori citotoxici și factori de creștere . Toate aceste substanțe atrag celulele imune la locul infecției și promovează vindecarea țesutului deteriorat după distrugerea celulelor patogene [57] .

Sistemul de complement

Sistemul de complement este o cascadă biochimică menită să perturbe integritatea celulelor străine. Sistemul de complement include mai mult de 20 de proteine ​​care completează („complement”) acțiunea anticorpilor de a distruge agenții patogeni [58] [59] . Sistemul complement este cea mai importantă componentă umorală a imunității înnăscute. Sistemul complement este prezent nu numai la vertebrate, ci și la nevertebrate și chiar la plante [39] .

La om, componentele sistemului complement se leagă fie de anticorpi atașați deja celulelor microbiene, fie de fragmente de carbohidrați de pe suprafața celulelor microbiene. Legarea proteinelor complementului de țintă declanșează o cascadă de semnalizare, în fiecare etapă a cărei semnal este îmbunătățit datorită activării proteazelor care fac parte din sistemul complementului prin proteoliză [60] . Proteazele activate activează în continuare noi proteaze datorită proteolizei și așa mai departe, adică sistemul complementului este activat printr-un mecanism de feedback pozitiv [61] . În cele din urmă, activarea sistemului complement duce la producerea de peptide care atrag alte celule imune la agentul patogen, cresc permeabilitatea pereților vaselor de sânge și opsonizează (acoperă) celula patogenă, marcând-o pentru distrugere ulterioară. Proteinele sistemului complement pot, de asemenea, ucide direct celulele microbiene prin încorporarea în membranele lor și perturbând integritatea acestora [58] .

Sistem imunitar adaptiv

În cursul evoluției, la animalele cu falci a apărut sistemul imunitar adaptativ. Imunitatea adaptativă oferă un răspuns specific puternic, precum și formarea memoriei imunologice. Răspunsul imun adaptiv este specific unui anumit antigen, care este recunoscut de celulele imune adaptative în timpul procesului de prezentare a antigenului. După distrugerea agentului patogen, rămân celule ale imunității adaptive, care stochează informații despre antigenii săi și oferă memorie imunologică. Datorită acesteia, atunci când un agent patogen repenetrează, acesta dezvoltă un răspuns imun specific rapid [62] .

Recunoașterea antigenului

Celulele imunității adaptive sunt reprezentate de un grup specific de leucocite - limfocite, care sunt împărțite în limfocite T (celule T) și limfocite B (celule B). Limfocitele se formează din hemocitoblaste din măduva osoasă, apoi celulele T se maturizează în timus și celulele B se maturizează în măduva osoasă. Celulele T oferă un răspuns imun adaptativ celular, în timp ce celulele B oferă un răspuns imun adaptativ umoral. Celulele T și B poartă pe suprafața lor receptori (receptori pentru celulele T și, respectiv, B) care recunosc antigenele. De obicei, celulele T sunt incapabile să recunoască antigenele în forma lor originală; ei recunosc doar fragmente procesate de antigene asociate cu molecule MHC de pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen. T-killers recunosc fragmente de antigene asociate cu MHC-I, iar T-helpers și celulele T reglatoare recunosc fragmente de antigene în complex cu MHC-II . Un grup special de celule T, celulele γδ-T , poate recunoaște antigene intacte care nu sunt asociate cu MHC [63] . Receptorul celulei B este o moleculă de anticorp ancorată pe suprafața unei celule B și recunoaște un antigen fără procesare suplimentară. Receptorii de celule B ai diferitelor linii de celule B corespund unor antigeni diferiți și prezintă întregul repertoriu de anticorpi care se pot forma [64] .

Răspunsul imun adaptativ celular

Există trei populații principale de celule T: celule T ucigașe, celule T helper și celule T reglatoare. T-killers distrug celulele infectate și deteriorate [65] . Ca și în cazul celulelor B, celulele T din aceeași linie recunosc același antigen. T-killers sunt activați atunci când receptorii lor de celule T ( de exemplu, receptori de celule T, TCRs )  recunosc un fragment de antigen în complex cu MHC-I pe suprafața unei celule prezentatoare de antigen. Pentru recunoașterea unui astfel de complex de către T-killers, în plus față de TCR, este necesar coreceptorul CD8 . Odată activat, criminalul T migrează prin fluxul sanguin în căutarea aceluiași antigen cu cel care i-a fost prezentat. Când un T-killer întâlnește o celulă cu antigenul dorit, eliberează proteine ​​cu proprietăți citotoxice, cum ar fi perforinele , care sunt încorporate în membrana celulei țintă pentru a forma pori și a perturba integritatea acesteia. Penetrarea în celula țintă a unei alte proteine, granulizin proteaza , declanșează apoptoza celulei țintă [66] . T-killers joacă un rol deosebit de important în prevenirea replicării virale prin uciderea celulelor infectate. Activarea celulelor T ucigașe este strâns reglată și are loc numai în cazul unei potriviri aproape perfecte între receptorul celulelor T și antigen, în plus, sunt necesare semnale suplimentare pentru activarea celulelor T ucigașe, care sunt trimise de celulele T. de alt tip, T helpers [66] .

T-helpers reglează răspunsurile imune adaptative și dobândite. T-helpers sunt lipsiți de activitate citotoxică; nu distrug nici celulele patogene, nici celulele infectate [67] [68] . Pe suprafața T-helper-urilor există TCR care recunosc fragmente de antigene în complex cu MHC-II. Ca și în cazul T-killers, pe lângă TCR, pentru recunoașterea complexului MHC:antigen, T-helpers folosesc un co-receptor, dar nu CD8, ci CD4 , care declanșează cascade de semnalizare care activează T-helper. T-helpers se leagă de complexul MHC:antigen mai slab decât T-killers, iar pentru activarea T-helper este necesar ca 200-300 de TCR de pe suprafața sa să fie asociate cu complexul MHC:antigen, în timp ce activarea T-killer apare deja atunci când un singur receptor este asociat cu complexul MHC:antigen. În plus, activarea T-helpers necesită o interacțiune mai lungă cu celula prezentatoare de antigen [69] . T-helper activat eliberează citokine care afectează multe tipuri de celule. Semnalele citokinelor T-helpers sporesc proprietățile bactericide ale macrofagelor și activitatea T-killers [16] .

Celulele T reglatoare, cunoscute anterior ca celule T supresoare, suprimă funcția și proliferarea celulelor T efectoare, prevenind dezvoltarea bolilor autoimune [70] și sunt înrudite la origine cu ajutoarele T. Ca și ajutoarele T, celulele T reglatoare exprimă co-receptorul CD4 [71] . Celulele γδ-T exprimă o formă alternativă de TCR care diferă de cea a celulelor T CD4+ și CD8+ și combină proprietățile celulelor T-helper, T-killers și NK [72] .

Răspuns imun adaptativ umoral

Celulele B recunosc antigenele prin receptorii celulelor B, care sunt anticorpi ancorați pe suprafața celulelor B [73] . Când receptorul celulei B se leagă de antigen, acesta este internalizat și în interiorul celulei B, antigenul este scindat în peptide prin proteoliză. Fragmentele obținute de antigene celulele B prezintă pe suprafața sa în complex cu MHC-II. Complexul antigen:MHC-II activează T-helper, care secretă limfokine activatoare de celule B [74] . Celula B activată începe să se dividă, iar celulele sale descendențe, numite celule plasmatice , secretă milioane de molecule de anticorpi care sunt identice cu receptorul celulei B care a legat inițial antigenul. Anticorpii circulă în sânge și limfă , se leagă de celulele patogene exprimând antigenul respectiv și le marchează pentru distrugere de către proteinele complementului sau fagocite. Anticorpii pot avea ei înșiși proprietăți protectoare, legându-se de toxinele bacteriene și neutralizându-le sau concurând cu virușii și bacteriile pentru receptori, împiedicându-le să infecteze celula [75] .

Reglarea fiziologică

Sistemul imunitar interacționează strâns cu alte sisteme de organe, în special cu sistemele endocrin [76] [77] și nervos [78] [79] [80] . Sistemul imunitar joacă, de asemenea, un rol important în repararea și regenerarea țesuturilor .

Hormoni

Hormonii acționează ca imunomodulatori, reglând sensibilitatea sistemului imunitar. De exemplu, hormonii sexuali feminini sunt imunostimulatori atât pentru imunitatea înnăscută, cât și pentru cea adaptativă [81] [82] [83] [84] [85] . Unele boli autoimune, cum ar fi lupusul eritematos sistemic , afectează predominant femeile, iar debutul lor coincide cu pubertatea . În același timp, hormonii masculini, în special testosteronul , au proprietăți imunosupresoare [86] . Sistemul imunitar este, de asemenea, afectat de alți hormoni, cum ar fi glucocorticoizii , prolactina , somatotropina și derivații de vitamina D [87] [88] .

Hormonii din grupa glucocorticoizilor sunt cei mai importanți regulatori ai sistemului imunitar, deoarece cresc expresia proteinelor antiinflamatorii (cum ar fi lipocortina I , p11 , SLPI și MAPK-fosfataza [89] ) și reduc producția de proteine ​​proinflamatorii. Datorită efectului antiinflamator pronunțat, glucocorticoizii sunt utilizați în tratamentul bolilor autoimune , alergii , sepsis [90] . Glucocorticoizii sunt, de asemenea, implicați în reglarea dezvoltării celulelor T [91] .

Când o celulă T întâlnește un agent patogen, expune receptorul de vitamina D . Datorită lui, celula T interacționează cu forma activă a vitaminei D - hormonul steroidic calcitriol . Dar relația celulelor T cu vitamina D nu se limitează la asta. Celulele T exprimă gena CYP27B1 , care codifică o enzimă care transformă calcidiolul derivat al vitaminei D în calcitriol. Celulele T își pot îndeplini funcțiile de protecție numai după legarea de calcitriol. Gena CYP27B1 este exprimată și de alte celule care sunt, de asemenea, capabile să formeze calcitriol din calcidiol: celule dendritice, macrofage și keratinocite [92] [93] .

S-a emis ipoteza că scăderea progresivă a nivelurilor hormonale odată cu vârsta poate fi legată de adulții în vârstă imunocompromiși [94] . În plus, sistemul imunitar influențează și sistemul endocrin, în special hormonii tiroidieni [95] . Scăderea imunității legată de vârstă se corelează cu scăderea nivelului de vitamina D la vârstnici [96] .

Dormi și odihnește -te

Somnul și odihna au un impact asupra sistemului imunitar [97] , în special, lipsa somnului deprimă funcționarea acestuia [98] . O buclă complexă de feedback care implică mai multe citokine, cum ar fi interleukina 1 și TNFα , produse în timpul infecției, este implicată în reglarea somnului non-REM [99] . Datorită acestui fapt, în timpul infecției, ciclul de somn se poate modifica și anume o creștere a proporției somnului cu unde lente [100] .

Persoanele care suferă de privarea de somn pot avea un răspuns imunitar redus în comparație cu oamenii normali și o producție redusă de anticorpi ca răspuns la infecție. În plus, încălcările ciclurilor de alternare a timpului de lumină și întuneric perturbă funcționarea proteinei NFIL3 , care este implicată nu numai în reglarea ritmurilor circadiene , ci și în diferențierea celulelor T. Încălcarea ritmurilor circadiene, împreună cu tulburările de funcționare a sistemului imunitar, pot provoca boli de inimă , astm și dureri cronice [101] .

Pe lângă efectul negativ al privării de somn asupra funcționării sistemului imunitar, somnul și ritmurile circadiene au un efect puternic de reglare atât asupra imunității înnăscute, cât și asupra imunității adaptative. În timpul somnului cu unde lente, există o scădere bruscă a nivelului de cortizol , adrenalină și norepinefrină , din cauza căreia crește concentrația de leptină , somatotropină și prolactină. Acești hormoni sunt asociați cu formarea de citokine proinflamatorii IL-1, IL-12 , TNFα și INFγ , care activează celulele imune, promovează proliferarea și diferențierea acestora. În timpul somnului cu unde lente, numărul de celule T naive și de memorie nediferențiate sau slab diferențiate atinge vârfuri în cursul unui răspuns imun adaptativ care se dezvoltă lent În plus, hormonii care sunt produși în mod activ în timpul somnului non-REM (leptina, somatotropină și prolactină) susțin interacțiunea celulelor prezentatoare de antigen și a celulelor T, cresc proliferarea T helper și migrarea celulelor T naive către ganglionii limfatici. Se crede că acești hormoni contribuie la formarea memoriei imunologice pe termen lung prin activarea răspunsului T-helper [102] .

În timpul stării de veghe, în schimb, numărul de celule T ucigașe și celule NK, precum și concentrația de substanțe antiinflamatoare, cum ar fi cortizolul și catecolaminele , ating un vârf . Există două ipoteze cu privire la motivul pentru care semnalele proinflamatorii din sistemul imunitar sunt activate în timpul somnului. În primul rând, dacă a apărut un răspuns inflamator activ în timpul stării de veghe, ar cauza o afectare fizică și cognitivă severă. În al doilea rând, melatonina poate contribui la inflamația în timpul somnului . În timpul inflamației, sunt produse cantități masive de radicali liberi ( stres oxidativ ), iar melatonina poate contracara formarea acestora în timpul somnului [102] [103] .

Mâncare

Mâncarea excesivă a fost legată de boli precum diabetul și obezitatea , care afectează modul în care funcționează sistemul imunitar. Malnutriția moderată , precum și lipsa anumitor oligoelemente și nutrienți , pot afecta negativ funcționarea sistemului imunitar [104] . Există dovezi că sistemul imunitar este afectat pozitiv de alimentele bogate în acizi grași [105] , iar alimentația inadecvată a fătului în timpul sarcinii poate compromite sistemul imunitar pentru tot restul vieții [106] .

Vindecarea și regenerarea rănilor

Sistemul imunitar, în special componenta sa înnăscută, joacă un rol critic în repararea țesuturilor după leziuni [107] [108] [109] [110] [111] . Macrofagele și neutrofilele sunt jucători cheie în acest proces, dar celulele γδ-T, celulele limfoide înnăscute și celulele T reglatoare sunt de asemenea importante. Cei mai importanți factori în vindecarea rănilor sunt plasticitatea celulelor imune și echilibrul dintre semnalele proinflamatorii și antiinflamatorii. Sistemul imunitar este, de asemenea, implicat în procesul de regenerare, în special la amfibieni . Conform unei ipoteze, speciile cu o mare capacitate de regenerare sunt mai puțin imunocompetente decât speciile cu un potențial de regenerare scăzut [112] [113] .

Tulburări ale sistemului imunitar la om

Tulburările sistemului imunitar pot fi împărțite în trei categorii: imunodeficiențe, boli autoimune și reacții de hipersensibilitate [114] .

Imunodeficiență

Imunodeficiența apare atunci când sistemul imunitar nu este suficient de eficient, când una sau mai multe dintre componentele sale nu funcționează. Activitatea sistemului imunitar după vârsta de 50 de ani scade treptat, acest proces se numește immunosenescence ( English  immunosenescence ) [115] [116] . În țările dezvoltate , principalele motive pentru scăderea eficienței sistemului imunitar sunt obezitatea, alcoolismul și dependența de droguri [116] . În țările în curs de dezvoltare, tulburările sistemului imunitar sunt cel mai adesea cauzate de malnutriție. Cu o lipsă de proteine ​​în dietă, funcționarea mecanismelor celulare ale imunității, sistemul complementului este perturbat, formarea de citokine și imunoglobuline A (IgA) este redusă [116] . Unele imunodeficiențe sunt ereditare [ 16 ] , de exemplu, boala granulomatoasă cronică , în care fagocitele distrug celulele patogene cu eficiență scăzută. Imunodeficiența poate fi rezultatul infecției cu HIV sau al anumitor tipuri de cancer [117] [118] .

Boli autoimune

Bolile autoimune sunt asociate cu hiperactivitatea crescută a sistemului imunitar, care începe să atace proteinele organismului însuși. Astfel, în bolile autoimune este încălcat mecanismul de recunoaștere a propriei persoane și a altuia. În mod normal, celulele T capabile să recunoască proteinele proprii ale organismului sunt distruse prin mecanisme speciale [119] . Mecanismul de distrugere autoimună a celulelor și țesuturilor nu diferă de cel care se realizează în mod normal în răspunsul imun adaptativ. Bolile autoimune comune includ artrita reumatoidă , diabetul zaharat insulino-dependent , tiroidita autoimună [120] .

Hipersensibilitate

Hipersensibilitatea se referă la un răspuns imun excesiv la un antigen. Reacțiile de hipersensibilitate sunt împărțite în mai multe tipuri în funcție de durata lor și de mecanismele subiacente. Hipersensibilitatea de tip I include reacții anafilactice imediate asociate adesea cu alergii. Reacțiile de acest tip pot provoca disconfort ușor sau pot duce la moarte. Hipersensibilitatea de tip I se bazează pe imunoglobulinele E (IgE), care provoacă degranularea bazofilelor și mastocitelor. Se spune că hipersensibilitatea de tip II este atunci când în organism sunt prezenți anticorpi care își recunosc propriile proteine ​​și marchează celulele care le exprimă pentru distrugere. Hipersensibilitatea de tip II, numită și hipersensibilitate dependentă de anticorpi sau citotoxică, se bazează pe imunoglobulinele G (IgG) și M (IgM). Complexele imune, care sunt acumulări de antigene, proteine ​​ale complementului, IgG și IgM, declanșează reacții de hipersensibilitate de tip III. Hipersensibilitatea de tip IV, cunoscută și sub denumirea de hipersensibilitate întârziată, se dezvoltă în decurs de 2 până la 3 zile. Reacțiile de hipersensibilitate de tip IV sunt observate în multe boli autoimune și infecțioase și se bazează pe celule T, monocite și macrofage [121] .

Manipulari medicale

Imunosupresie

Medicamentele imunosupresoare (imunosupresive) sunt utilizate în tratamentul bolilor autoimune, al inflamației excesive și pentru a preveni respingerea transplantului după transplantul de organe [122] [123] . Medicamentele antiinflamatoare sunt utilizate în mod activ pentru a controla efectele proceselor inflamatorii . Glucocorticoizii sunt printre cele mai puternice medicamente antiinflamatoare , dar au multe efecte secundare grave, inclusiv obezitatea centrală, hiperglicemia și osteoporoza , așa că utilizarea lor ar trebui controlată cu strictețe [124] . Doze mici de medicamente antiinflamatoare sunt adesea utilizate în combinație cu medicamente citotoxice și medicamente imunosupresoare, cum ar fi metotrexat și azatioprină . Medicamentele citotoxice suprimă răspunsul imun prin uciderea celulelor în diviziune, inclusiv a celulelor T activate. Cu toate acestea, sunt afectate și celulele care se divide din alte țesuturi, astfel încât medicamentele citotoxice au o mulțime de efecte secundare [123] . Medicamentele imunosupresoare precum ciclosporina suprimă răspunsul celulelor T la stimulii extracelulari prin inhibarea căilor lor de semnalizare [125] .

Vaccinarea

Imunitatea activă poate fi creată artificial prin vaccinare. Principiul de bază al vaccinării, sau al imunizării, este introducerea în organism a antigenului unui agent patogen pentru a dezvolta o imunitate specifică împotriva acestuia fără a transfera boala [16] . Declanșarea selectivă a unui răspuns imun de către antigen, mai degrabă decât agentul patogen în ansamblu, se bazează pe specificitatea naturală a sistemului imunitar. Vaccinarea este unul dintre cele mai de succes exemple de manipulare a sistemului imunitar, care oferă protecție împotriva unei varietăți de boli infecțioase [122] [126] . Majoritatea vaccinurilor împotriva infecțiilor virale conțin virus viu atenuat, iar multe vaccinuri împotriva bolilor bacteriene se bazează pe componente necelulare ale microorganismelor, cum ar fi componentele inofensive ale toxinelor [16] . Deoarece mulți antigeni utilizați în vaccinurile necelulare nu oferă un răspuns imun adaptativ suficient de puternic, la majoritatea vaccinurilor antibacteriene se adaugă adjuvanți , care activează celulele prezentatoare de antigen ale imunității înnăscute și cresc imunogenitatea vaccinului [127] .

Predicția imunogenității

Organismul poate dezvolta un răspuns imun neutralizant după introducerea medicamentelor care sunt peptide mari și proteine ​​care cântăresc mai mult de 500 Da , în special cu administrarea repetată în doze mari. Uneori nu medicamentul în sine este imunogen, ci substanța cu care este administrat, așa cum se întâmplă uneori cu taxolul medicament pentru cancer . Pentru a evalua imunogenitatea proteinelor și peptidelor, s-au dezvoltat metode de calcul care sunt deosebit de importante pentru dezvoltarea medicamentelor pe bază de anticorpi și alte substanțe de natură peptidică, precum și pentru studiul efectelor mutațiilor proteinelor învelișului viral asupra virulenței sale. . Cele mai vechi metode de evaluare a imunogenității s-au bazat pe observația că proporția reziduurilor de aminoacizi hidrofile din epitopi este mult mai mare decât cea a celor hidrofobi [128] . Cele mai recente abordări se bazează pe utilizarea învățării automate și a bazelor de date cu epitopi cunoscuți (de obicei proteine ​​virale bine studiate) ca set de antrenament [129] . Domeniul care se ocupă cu studiul imunogenității folosind abordări bioinformatice a fost numit imunoinformatică [130] .

Toleranță imunologică

Toleranța imunologică se referă la absența unui răspuns imun la un antigen specific. Lista de antigene la care se poate dezvolta toleranța este practic imposibil de distins de setul de antigene împotriva cărora se dezvoltă un răspuns imun specific. Non-răspunsul specific la anumite antigene este necesar în unele etape ale ontogenezei , precum și pentru cursul normal al sarcinii la mamifere ( toleranță imunologică în timpul sarcinii ). Dezvoltarea toleranței la unii antigeni are loc la începutul dezvoltării organismului. În plus, toleranța poate fi indusă artificial în stadiile incipiente ale ontogenezei, în special, prin introducerea unui antigen într-un organism nou-născut cu un sistem imunitar incomplet format. Mecanismele celulare și moleculare de toleranță formate la începutul dezvoltării unui organism și la vârsta adultă diferă adesea. Deci, la șoarecii nou-născuți, macrofagele sunt puține, astfel încât sistemul imunitar nu poate dezvolta un răspuns eficient. Celulele T reglatoare care suprimă ajutoarele T joacă un rol important în dezvoltarea toleranței imunologice [131] .

Imunologie tumorală

Pe lângă combaterea agenților patogeni, un rol important al sistemului imunitar este acela de a identifica și distruge celulele maligne. Celulele tumorale care au suferit transformare malignă exprimă adesea antigene de suprafață care sunt absente în celulele normale. Sistemul imunitar percepe aceste antigene ca fiind străine, astfel încât declanșează un răspuns imun împotriva celulelor maligne. Antigenele tumorale pot avea origini diferite [132] : pot fi derivate din virusuri oncogene , cum ar fi papilomavirusul uman , care provoacă cancer de col uterin [133] și alte organe [134] , iar alți antigeni tumorali sunt, de fapt, propriile proteine ​​care sunt prezente în mod normal în celule la un nivel scăzut și în celulele tumorale la un nivel semnificativ mai ridicat. Un exemplu este enzima tirozinaza , necesară pentru sinteza melaninei. Expresia ridicată a acestei proteine ​​duce la transformarea melanocitelor în celule maligne [135] [136] . A treia sursă de antigene tumorale sunt proteinele care reglează în mod normal creșterea și supraviețuirea celulelor, care adesea suferă mutații și devin oncogene [132] [137] [138] .

Răspunsul imun antitumoral constă în principal în distrugerea celulelor tumorale de către T-killers, uneori cu participarea T-helper [136] [139] . Antigenii tumorali sunt prezentați într-un complex cu proteinele virale asemănătoare MHC-I, datorită cărora T-killers pot recunoaște celulele maligne [140] . Celulele NK distrug și celulele tumorale, mai ales dacă exprimă MHC-I la un nivel scăzut în comparație cu norma, ceea ce se întâmplă destul de des cu celulele tumorale [141] . În unele cazuri, în organism se formează anticorpi la antigenele tumorale, iar celulele maligne sunt distruse de sistemul complementului [137] .

Unele tumori reușesc să scape de răspunsul imun [142] [143] . Celulele lor exprimă MHC-I la un nivel scăzut, deci nu sunt recunoscute de T-killers [140] [142] . Unele celule tumorale secretă substanțe care suprimă răspunsul imun, cum ar fi citokina TGFβ , care suprimă activitatea macrofagelor și a limfocitelor [142] [144] . În plus, toleranța imunologică se poate dezvolta la antigenele tumorale, determinând sistemul imunitar să-și piardă capacitatea de a recunoaște celulele maligne [142] [143] .

Macrofagele pot promova creșterea tumorii datorită citokinelor pe care le folosesc pentru a atrage alte macrofage, cum ar fi TNFα [145] . În plus, combinația de hipoxie , în care tumora este localizată cel mai adesea , și citokinele eliberate de macrofage poate activa metastaza tumorii [142] .

Evoluție

Un sistem imunitar adaptativ multicomponent în cursul evoluției a apărut cel mai probabil la vertebratele cu falci, deoarece nevertebratele nu au nici limfocite, nici anticorpi [1] . Cu toate acestea, multe organisme au sisteme de apărare similare în principiu cu imunitatea adaptativă a vertebratelor. Chiar și bacteriile și arheile au analogi funcționali ai sistemului imunitar , de exemplu, sistemul de restricție-modificare sau sistemul CRISPR /Cas, conceput pentru a proteja împotriva virușilor [146] . Sistemul CRISPR/Cas poate fi văzut și ca o formă de imunitate dobândită, deoarece presupune inserarea în genomul unei bacterii sau al unei arhei a secvențelor virusurilor pe care le-a întâlnit, astfel încât, atunci când este reinfectat cu același virus, un anumit apare rapid o reacție de protecție. În sistemele CRISPR/Cas, replicarea virală este suprimată datorită interacțiunii complementare a ARN-urilor scurte citite din distanțiere din locusul CRISPR cu acizi nucleici străini și distrugerea ulterioară a acestora de către proteinele Cas [147] [148] . Procariotele au și alte mecanisme de apărare antivirale [149] [150] . Unele elemente ale sistemului imunitar există la eucariotele unicelulare , dar ele sunt puțin înțelese [151] .

Unele componente ale imunității înnăscute, cum ar fi receptorii de recunoaștere a modelelor, sunt prezente în aproape toate organismele. Plantele și animalele au peptide antimicrobiene, iar la nevertebrate, peptidele antimicrobiene sunt principala formă de imunitate sistemică [1] . Majoritatea nevertebratelor au, de asemenea, un sistem de complement și fagocite. Rolul principal în protecția antivirală împotriva virusurilor îl au enzimele ribonucleaze și mecanismul interferenței ARN, care sunt conservate la aproape toate eucariotele [152] .

Spre deosebire de animale, plantele nu au celule capabile de fagocitoză, dar plantele au un sistem imunitar, care se bazează pe transmiterea semnalelor chimice în tot corpul plantei [153] . Celulele vegetale individuale pot răspunde, de asemenea, la PAMP-uri [154] . Când o zonă de țesut vegetal este infectată, se formează o reacție locală de hipersensibilitate, din cauza căreia celulele situate în zona afectată suferă apoptoză și devin incapabile să transmită agenții patogeni altor celule. Un organism vegetal poate dobândi rezistență la un agent patogen în ansamblu printr-o reacție de apărare cunoscută sub numele de rezistență dobândită sistemică [153] . Un rol important în răspunsul sistemic al plantelor la o infecție virală îl joacă interferența ARN, care blochează replicarea virusului [155] .

Deși moleculele clasice ale sistemului imunitar adaptiv, cum ar fi imunoglobulinele și receptorii celulelor T, se găsesc numai la animalele cu falci, s-a sugerat că alte organisme au sisteme imunitare adaptative alternative. Printre exemple se numără vertebratele primitive fără fălci , cum ar fi lamprele și peștii migurină . Ei au așa-numiții receptori de limfocite variabili ( în engleză variabil lymphocyte receptors, VLRs ), care sunt codificați de una sau două gene. VLR-urile leagă antigenele într-un mod similar cu anticorpii și cu specificitate similară [156] .  

Combaterea agenților patogeni

Succesul oricărui agent patogen depinde de cât de cu succes poate depăși barierele sistemului imunitar al organismului. Prin urmare, agenții patogeni au dezvoltat mai multe mecanisme care îi ajută să se sustragă sau să distrugă sistemul imunitar [157] . Bacteriile depășesc adesea barierele de protecție ale organismului secretând enzime care le distrug, de exemplu, folosind sisteme de secreție de tip II [158] . Sistemele de secreție de tip III asigură comunicarea între o celulă bacteriană și o celulă gazdă prin tuburi goale, datorită cărora proteinele patogene sunt livrate direct celulelor gazdă. Adesea, aceste proteine ​​sunt concepute pentru a opri mecanismele de apărare ale gazdei [159] .

Unii agenți patogeni, cum ar fi cei intracelulari, scapă de răspunsul imun, ascunzându-se în interiorul celulelor gazdă. Astfel de agenți patogeni își petrec cea mai mare parte a ciclului de viață în interiorul celulelor gazdă, unde sunt protejați de acțiunea celulelor imune, a anticorpilor și a sistemului complementului. Patogenii intracelulari includ viruși, unele bacterii (cum ar fi Salmonella ) și chiar eucariote ( plasmodiul malaric Plasmodium falciparum și protisti din genul Leishmania ). Unele bacterii, cum ar fi Mycobacterium tuberculosis , trăiesc în interiorul unor capsule care le protejează de liza de către proteinele complementului [160] . Mulți agenți patogeni secretă substanțe care anulează răspunsul imun sau îl duc în direcția greșită. Unele bacterii patogene formează biofilme , în care toate celulele bacteriene sunt protejate în mod sigur de acțiunea sistemului imunitar. Biofilmele formează agenți patogeni umani precum Pseudomonas aeruginosa și Burkholderia cenocepacia [161] . Alte bacterii sintetizează proteine ​​de suprafață care leagă anticorpii și îi inactivează; Exemplele includ proteina G a bacteriilor din genul Streptococcus , proteina A a Staphylococcus aureus și proteina L a Peptostreptococcus magnus [162] .

Mecanismele de evitare a răspunsului imun adaptativ sunt mai complexe. Cea mai simplă dintre acestea este variația antigenică , prin care părțile neesențiale ale epitopilor de suprafață se pot schimba rapid. De exemplu, în HIV , proteinele învelișului viral necesare pentru a intra în celula țintă se schimbă constant. Schimbările frecvente ale antigenelor pot explica eșecul dezvoltării unui vaccin împotriva acestui virus [163] . Un mecanism similar de variație a proteinelor de suprafață este folosit de parazitul eucariot unicelular Trypanosoma brucei , ceea ce îi permite să fie cu un pas înaintea sistemului imunitar [164] . O altă strategie utilizată în mod obișnuit este mascarea antigenului. De exemplu, virionii HIV , la separarea de celulă, se înconjoară cu o membrană lipidică derivată din membrana celulei gazdă, ceea ce face mai dificilă recunoașterea lor ca obiecte străine de către sistemul imunitar [165] .

Istoria studiului

Primele înregistrări cunoscute despre existența imunității datează din 430 î.Hr. e. când ciuma năvăli în Atena . Tucidide a observat că oamenii care fuseseră bolnavi de ciumă în timpul unui focar anterior puteau îngriji bolnavii fără să se îmbolnăvească din nou [166] . În secolul al X-lea, medicul persan Abu Bakr Muhammad al-Razi a introdus pentru prima dată conceptul de imunitate adaptativă și a descris efectul protector al variolei împotriva recidivei [167] . Deși, în opinia sa, imunitatea a constat în excreția „excesului de umiditate” în sânge în timpul primei boli, prevenind astfel o a doua boală, teoria lui al-Razi a putut explica unele dintre observațiile despre variola care erau disponibile în acel moment. [168] .

În secolul al XVIII-lea, Pierre Louis de Maupertuis a efectuat o serie de experimente cu veninul de scorpion și a constatat că unii câini și șoareci erau rezistenți la acțiunea acestuia [169] . Conceptul de imunitate a fost dezvoltat în continuare datorită lui Louis Pasteur , care a dezvoltat principiile vaccinării și teoria germenilor a bolii [170] . Teoria lui Pasteur a contrazis ideile din acea vreme despre boli, în special, teoria larg răspândită a miasmelor . Ideile lui Pasteur au fost confirmate în 1891 de Robert Koch , care în 1905 a primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină pentru stabilirea cauzei microbiene a bolilor infecțioase [171] . Rolul virusurilor în bolile umane a fost demonstrat în 1901 când Walter Reed a descoperit virusul febrei galbene [172] .

Imunologia s-a dezvoltat rapid la sfârșitul secolului al XIX-lea. În acel moment, bazele celulare și umorale ale imunității au fost intens studiate [173] . Deosebit de importantă a fost contribuția lui Paul Ehrlich , care a propus teoria lanțurilor laterale pentru a explica specificitatea interacțiunii antigen-anticorp. La sfârșitul secolului al XIX-lea și începutul secolului al XX-lea a avut loc o confruntare între teoriile celulare și umorale ale imunității. Teoria celulară a fost susținută de Ilya Mechnikov , care a descoperit capacitatea celulelor imune de a fagocitoză. Susținătorii teoriei umorale a imunității, inclusiv Paul Ehrlich și Emil Adolf von Behring , au susținut că componentele imunității sunt molecule libere dizolvate în fluidele corpului, și nu celule specializate. Pentru munca sa de studiere a mecanismelor imunității umorale, Ehrlich a primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 1908, pe care l-a împărtășit cu Metchnikov [174] .

În anii 1950, Frank Macfarlane Burnet a formulat teoria selecției clonale în sistemul imunitar [175] . Potrivit lui Burnet, declanșarea unui răspuns imunitar se bazează pe o distincție între „sine” (componente ale unui organism sănătos care nu declanșează un răspuns imunitar) și „străine” (patogeni și transplanturi care activează răspunsul imun) [176] . Teoria lui Burnet a fost modificată în continuare în conformitate cu noile descoperiri privind complexul major de histocompatibilitate și implicarea acestuia în activarea celulelor T în două etape [177] .

Note

1. ↑ 1 2 3 Beck G. , Habicht GS Immunity and the nevertebrates.  (engleză)  // Scientific American. - 1996. - noiembrie ( vol. 275 , nr. 5 ). - P. 60-63 . - doi : 10.1038/scientificamerican1196-60 . — PMID 8875808 .
2. ↑ O'Byrne KJ , Dalgleish AG Activarea imună cronică și inflamația ca cauză a malignității.  (engleză)  // British Journal of Cancer. - 2001. - 17 august ( vol. 85 , nr. 4 ). - P. 473-483 . - doi : 10.1054/bjoc.2001.1943 . — PMID 11506482 .
3. ↑ Galaktionov, 2004 , p. 164.
4. ^ Lawson LJ , Perry VH , Gordon S. Turnover of resident microglia in the normal adult mouse brain.  (engleză)  // Neuroscience. - 1992. - Vol. 48 , nr. 2 . - P. 405-415 . - doi : 10.1016/0306-4522(92)90500-2 . — PMID 1603325 .
5. ↑ Ginhoux F. , Lim S. , Hoeffel G. , Low D. , Huber T. Originea și diferențierea microgliei.  (Engleză)  // Frontiere în neuroștiința celulară. - 2013. - Vol. 7 . - P. 45-45 . - doi : 10.3389/fncel.2013.00045 . — PMID 23616747 .
6. ↑ Filiano AJ , Gadani SP , Kipnis J. Interacțiuni ale imunității înnăscute și adaptive în dezvoltarea și funcționarea creierului.  (engleză)  // Cercetarea creierului. - 2015. - 18 august ( vol. 1617 ). - P. 18-27 . - doi : 10.1016/j.brainres.2014.07.050 . — PMID 25110235 .
7. ↑ Gehrmann J. , Matsumoto Y. , Kreutzberg GW Microglia: celula cu efect imun intrinsec a creierului.  (engleză)  // Cercetarea creierului. Recenzii de cercetare a creierului. - 1995. - Martie ( vol. 20 , nr. 3 ). - P. 269-287 . - doi : 10.1016/0165-0173(94)00015-h . — PMID 7550361 .
8. ↑ Burmester, Petzutto, 2014 , p. paisprezece.
9. ↑ 1 2 Litman GW , Cannon JP , Dishaw LJ Reconstructing imune phylogeny: new perspectives.  (engleză)  // Nature Reviews. Imunologie. - 2005. - Noiembrie ( vol. 5 , nr. 11 ). - P. 866-879 . - doi : 10.1038/nri1712 . — PMID 16261174 .
10. ↑ Restifo NP , Gattinoni L. Relația de linie a celulelor T efectoare și de memorie.  (Engleză)  // Opinia curentă în imunologie. - 2013. - octombrie ( vol. 25 , nr. 5 ). - P. 556-563 . - doi : 10.1016/j.coi.2013.09.003 . — PMID 24148236 .
11. ↑ Kurosaki T. , Kometani K. , Ise W. Memory B cells.  (engleză)  // Nature Reviews. Imunologie. - 2015. - martie ( vol. 15 , nr. 3 ). - P. 149-159 . - doi : 10.1038/nri3802 . — PMID 25677494 .
12. ↑ Smith AD (Ed). Dicționar Oxford de biochimie și biologie moleculară  (engleză) . - Oxford University Press, 2000. - P.  592 . — ISBN 0-19-854768-4 .
13. ↑ Saji F. , Samejima Y. , Kamiura S. , Koyama M. Dynamics of immunoglobulines at the feto-maternal interface.  (Engleză)  // Recenzii de reproducere. - 1999. - Mai ( vol. 4 , nr. 2 ). - P. 81-89 . - doi : 10.1530/ror.0.0040081 . — PMID 10357095 .
14. ↑ Van de Perre P. Transfer de anticorpi prin laptele matern.  (engleză)  // Vaccin. - 2003. - 28 iulie ( vol. 21 , nr. 24 ). - P. 3374-3376 . - doi : 10.1016/s0264-410x(03)00336-0 . — PMID 12850343 .
15. ↑ Keller MA , Stiehm ER Imunitatea pasivă în prevenirea și tratamentul bolilor infecțioase.  (Engleză)  // Recenzii de microbiologie clinică. - 2000. - octombrie ( vol. 13 , nr. 4 ). - P. 602-614 . - doi : 10.1128/cmr.13.4.602-614.2000 . — PMID 11023960 .
16. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter, Peter. Biologia moleculară a celulei . - Al patrulea. — New York și Londra: Garland Science, 2002. - ISBN 978-0-8153-3218-3 .
17. ↑ Galaktionov, 2004 , p. 327-328.
18. ↑ Boyton RJ , Openshaw PJ Apărare pulmonară la infecția respiratorie acută.  (engleză)  // British Medical Bulletin. - 2002. - Vol. 61 . - P. 1-12 . - doi : 10.1093/bmb/61.1.1 . — PMID 11997295 .
19. ↑ Agerberth B. , Gudmundsson GH Peptide de apărare antimicrobiene gazdă în boala umană.  (Engleză)  // Subiecte curente în microbiologie și imunologie. - 2006. - Vol. 306 . - P. 67-90 . - doi : 10.1007/3-540-29916-5_3 . — PMID 16909918 .
20. ↑ Moreau JM , Girgis DO , Hume EB , Dajcs JJ , Austin MS , O'Callaghan RJ Phospholipase A(2) in rabbit tears: a host defense against Staphylococcus aureus.  (engleză)  // Investigative oftalmologie și științe vizuale. - 2001. - Septembrie ( vol. 42 , nr. 10 ). - P. 2347-2354 . — PMID 11527949 .
21. ↑ Hankiewicz J. , Swierczek E. Lysozyme in human body fluids.  (Engleză)  // Clinica Chimica Acta; Jurnalul Internațional de Chimie Clinică. - 1974. - 17 decembrie ( vol. 57 , nr. 3 ). - P. 205-209 . - doi : 10.1016/0009-8981(74)90398-2 . — PMID 4434640 .
22. ↑ Fair WR , Couch J. , Wehner N. Prostatic antibacterian factor. identitate și semnificație.  (engleză)  // Urologie. - 1976. - Februarie ( vol. 7 , nr. 2 ). - P. 169-177 . - doi : 10.1016/0090-4295(76)90305-8 . — PMID 54972 .
23. ↑ Yenugu S. , Hamil KG , Birse CE , Ruben SM , French FS , Hall SH Proprietăți antibacteriene ale proteinelor și peptidelor de legare a spermei din familia epididimului uman 2 (HE2); sensibilitatea la sare, dependența structurală și interacțiunea lor cu membranele exterioare și citoplasmatice ale Escherichia coli.  (engleză)  // The Biochemical Journal. - 2003. - 1 iunie ( vol. 372 , nr. Pt 2 ). - P. 473-483 . - doi : 10.1042/BJ20030225 . — PMID 12628001 .
24. ↑ Smith JL Rolul acidului gastric în prevenirea bolilor transmise prin alimente și modul în care bacteriile depășesc condițiile acide.  (engleză)  // Journal of Food Protection. - 2003. - iulie ( vol. 66 , nr. 7 ). - P. 1292-1303 . - doi : 10.4315/0362-028x-66.7.1292 . — PMID 12870767 .
25. ↑ Gorbach S.L. Bacteriile lactice și sănătatea umană.  (Engleză)  // Analele Medicinei. - 1990. - Februarie ( vol. 22 , nr. 1 ). - P. 37-41 . — PMID 2109988 .
26. ↑ Hill LV , Embil JA Vaginita: concepte microbiologice și clinice actuale.  (Engleză)  // CMAJ : Canadian Medical Association Journal = Journal De L'Association Medicale Canadienne. - 1986. - 15 februarie ( vol. 134 , nr. 4 ). - P. 321-331 . — PMID 3510698 .
27. ↑ Reid G. , Bruce A.W. Infecții urogenitale la femei: pot ajuta probioticele?  (engleză)  // Revista medicală postuniversitară. - 2003. - august ( vol. 79 , nr. 934 ). - P. 428-432 . - doi : 10.1136/pmj.79.934.428 . — PMID 12954951 .
28. ↑ Salminen SJ , Gueimonde M. , Isolauri E. Probiotics that modify disease risk.  (engleză)  // Jurnalul de nutriție. - 2005. - Mai ( vol. 135 , nr. 5 ). - P. 1294-1298 . - doi : 10.1093/jn/135.5.1294 . — PMID 15867327 .
29. ↑ Reid G. , Jass J. , Sebulsky MT , McCormick JK Utilizări potențiale ale probioticelor în practica clinică.  (Engleză)  // Recenzii de microbiologie clinică. - 2003. - octombrie ( vol. 16 , nr. 4 ). - P. 658-672 . - doi : 10.1128/cmr.16.4.658-672.2003 . — PMID 14557292 .
30. ↑ Medzhitov R. Recunoașterea microorganismelor și activarea răspunsului imun.  (engleză)  // Natură. - 2007. - 18 octombrie ( vol. 449 , nr. 7164 ). - P. 819-826 . - doi : 10.1038/nature06246 . — PMID 17943118 .
31. ↑ Matzinger P. Modelul pericolului: un sentiment reînnoit de sine.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2002. - Vol. 296, nr. 5566 . - P. 301-305. - doi : 10.1126/science.1071059 . — PMID 11951032 .
32. ↑ Kumar H. , Kawai T. , Akira S. Patogen recunoaștere de către sistemul imunitar înnăscut.  (Engleză)  // Reviste internaționale de imunologie. - 2011. - Februarie ( vol. 30 , nr. 1 ). - P. 16-34 . - doi : 10.3109/08830185.2010.529976 . — PMID 21235323 .
33. ↑ Schroder K. , Tschopp J. The inflammasomes.  (engleză)  // Cell. - 2010. - 19 martie ( vol. 140 , nr. 6 ). - P. 821-832 . - doi : 10.1016/j.cell.2010.01.040 . — PMID 20303873 .
34. ↑ Beutler B. , Jiang Z. , Georgel P. , Crozat K. , Croker B. , Rutschmann S. , Du X. , Hoebe K. Genetic analysis of host resistance: Toll-like receptor signaling and immunity at large.  (Engleză)  // Revizuirea anuală a imunologiei. - 2006. - Vol. 24 . - P. 353-389 . - doi : 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090552 . — PMID 16551253 .
35. ↑ Botos I. , Segal DM , Davies DR Biologia structurală a receptorilor Toll-like.  (engleză)  // Structure (Londra, Anglia: 1993). - 2011. - 13 aprilie ( vol. 19 , nr. 4 ). - P. 447-459 . - doi : 10.1016/j.str.2011.02.004 . — PMID 21481769 .
36. ↑ Takeda K. , Kaisho T. , Akira S. Toll-like receptors.  (Engleză)  // Revizuirea anuală a imunologiei. - 2003. - Vol. 21 . - P. 335-376 . - doi : 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141126 . — PMID 12524386 .
37. ^ Thompson MR , Kaminski JJ , Kurt-Jones EA , Fitzgerald KA Receptorii de recunoaștere a modelului și răspunsul imun înnăscut la infecția virală.  (engleză)  // Viruși. - 2011. - iunie ( vol. 3 , nr. 6 ). - P. 920-940 . doi : 10.3390 / v3060920 . — PMID 21994762 .
38. ↑ Platnich JM , Muruve DA NOD-like receptors and inflammasomes: O revizuire a căilor lor de semnalizare canonice și non-canonice.  (engleză)  // Arhivele de biochimie și biofizică. - 2019. - 30 iulie ( vol. 670 ). - P. 4-14 . - doi : 10.1016/j.abb.2019.02.008 . — PMID 30772258 .
39. ↑ 1 2 3 Murphy, Weaver, 2017 , p. 37-77.
40. ↑ Withers DR Reglarea celulelor limfoide înnăscute a imunității adaptive.  (engleză)  // Imunologie. - 2016. - octombrie ( vol. 149 , nr. 2 ). - P. 123-130 . - doi : 10.1111/imm.12639 . — PMID 27341319 .
41. ↑ Ryter A. Relația dintre ultrastructură și funcțiile specifice ale macrofagelor.  (Engleză)  // Imunologie comparată, microbiologie și boli infecțioase. - 1985. - Vol. 8 , nr. 2 . - P. 119-133 . - doi : 10.1016/0147-9571(85)90039-6 . — PMID 3910340 .
42. ↑ Langermans JA , Hazenbos WL , van Furth R. Antimicrobial functions of mononuclear phagocytes.  (Engleză)  // Jurnalul de metode imunologice. - 1994. - 14 septembrie ( vol. 174 , nr. 1-2 ). - P. 185-194 . - doi : 10.1016/0022-1759(94)90021-3 . — PMID 8083520 .
43. ↑ Salzet M. , Tasiemski A. , Cooper E. Imunitatea înnăscută în lophotrochozoans: the anelide.  (Engleză)  // Design farmaceutic actual. - 2006. - Vol. 12 , nr. 24 . - P. 3043-3050 . - doi : 10.2174/138161206777947551 . — PMID 16918433 .
44. ↑ Zen K. , Parkos CA Interacțiuni leucocite-epiteliale.  (Engleză)  // Opinie actuală în biologia celulară. - 2003. - Vol. 15, nr. 5 . - P. 557-564. — PMID 14519390 .
45. ↑ 1 2 Stvrtinová, Viera; Jakubovský, Jan; Hulin, Ivan. Inflamație și febră din Fiziopatologie: Principii ale bolii  (engleză) . - Centrul de calcul, Academia Slovacă de Științe: Academic Electronic Press, 1995. - ISBN 80-967366-1-2 .
46. ↑ Rua R. , McGavern DB Elucidarea dinamicii monocitelor/macrofagelor și a funcției prin imagistica intravitală.  (Engleză)  // Journal Of Leucocyte Biology. - 2015. - Septembrie ( vol. 98 , nr. 3 ). - P. 319-332 . - doi : 10.1189/jlb.4RI0115-006RR . — PMID 26162402 .
47. ↑ Guermonprez P. , Valladeau J. , Zitvogel L. , Théry C. , Amigorena S. Prezentarea antigenului și stimularea celulelor T de către celulele dendritice.  (engleză)  // Revizuirea anuală a imunologiei. - 2002. - Vol. 20. - P. 621-667. - doi : 10.1146/annurev.immunol.20.100301.064828 . — PMID 11861614 .
48. ↑ Krishnaswamy G. , Ajitawi O. , Chi D.S. Celula mastocitară umană: o privire de ansamblu.  (Engleză)  // Methods In Molecular Biology (Clifton, NJ). - 2006. - Vol. 315 . - P. 13-34 . - doi : 10.1385/1-59259-967-2:013 . — PMID 16110146 .
49. ↑ Kariyawasam HH , Robinson DS Eozinofilul: celula și armele sale, citokinele, locațiile sale.  (Engleză)  // Seminarii în medicina respiratorie și de îngrijire critică. - 2006. - Aprilie ( vol. 27 , nr. 2 ). - P. 117-127 . - doi : 10.1055/s-2006-939514 . — PMID 16612762 .
50. ↑ Spits H. , Cupedo T. Celulele limfoide înnăscute: perspective emergente în dezvoltare, relații de descendență și funcție.  (Engleză)  // Revizuirea anuală a imunologiei. - 2012. - Vol. 30 . - P. 647-675 . - doi : 10.1146/annurev-immunol-020711-075053 . — PMID 22224763 .
51. ↑ Gabrielli S. , Ortolani C. , Del Zotto G. , Luchetti F. , Canonico B. , Buccella F. , Artico M. , Papa S. , Zamai L. The Memories of NK Cells: Innate-Adaptive Immune Intrinsic Crosstalk.  (engleză)  // Journal of Immunology Research. - 2016. - Vol. 2016 . - P. 1376595-1376595 . - doi : 10.1155/2016/1376595 . — PMID 28078307 .
52. ↑ Rajalingam R. Privire de ansamblu asupra sistemului receptor al imunoglobulinei asemănătoare celulelor ucigașe.  (Engleză)  // Methods In Molecular Biology (Clifton, NJ). - 2012. - Vol. 882 . - P. 391-414 . - doi : 10.1007/978-1-61779-842-9_23 . — PMID 22665247 .
53. ↑ Kawai T. , Akira S. Recunoașterea imună înnăscută a infecției virale.  (Engleză)  // Imunologia naturii. - 2006. - Februarie ( vol. 7 , nr. 2 ). - P. 131-137 . doi : 10.1038 / ni1303 . — PMID 16424890 .
54. ↑ Miller S. B. Prostaglandine în sănătate și boală: o privire de ansamblu.  (Engleză)  // Seminarii în artrită și reumatism. - 2006. - august ( vol. 36 , nr. 1 ). - P. 37-49 . - doi : 10.1016/j.semarthrit.2006.03.005 . — PMID 16887467 .
55. ↑ Ogawa Y. , Calhoun WJ Rolul leucotrienelor în inflamația căilor respiratorii.  (Engleză)  // Jurnalul de alergii și imunologie clinică. - 2006. - octombrie ( vol. 118 , nr. 4 ). - P. 789-798 . - doi : 10.1016/j.jaci.2006.08.009 . — PMID 17030228 .
56. ↑ Le Y. , Zhou Y. , Iribarren P. , Wang J. Chemokines and chemokine receptors: their multiple roles in homeostasis and disease.  (Engleză)  // Imunologie celulară și moleculară. - 2004. - Aprilie ( vol. 1 , nr. 2 ). - P. 95-104 . — PMID 16212895 .
57. ↑ Martin P. , Leibovich SJ Celulele inflamatorii în timpul reparării rănilor: cele bune, cele rele și cele urâte.  (Engleză)  // Tendințe în biologie celulară. - 2005. - noiembrie ( vol. 15 , nr. 11 ). - P. 599-607 . - doi : 10.1016/j.tcb.2005.09.002 . — PMID 16202600 .
58. ↑ 1 2 Rus H. , Cudrici C. , Niculescu F. Rolul sistemului complement în imunitatea înnăscută.  (Engleză)  // Cercetări imunologice. - 2005. - Vol. 33 , nr. 2 . - P. 103-112 . - doi : 10.1385/IR:33:2:103 . — PMID 16234578 .
59. ↑ Degn SE , Thiel S. Recunoașterea modelelor umorale și sistemul complementului.  (Engleză)  // Scandinavian Journal Of Immunology. - 2013. - august ( vol. 78 , nr. 2 ). - P. 181-193 . - doi : 10.1111/sji.12070 . — PMID 23672641 .
60. ↑ Liszewski MK , Farries TC , Lublin DM , Rooney IA , Atkinson JP Controlul sistemului de complement.  (Engleză)  // Progrese în imunologie. - 1996. - Vol. 61 . - P. 201-283 . - doi : 10.1016/s0065-2776(08)60868-8 . — PMID 8834497 .
61. ↑ Sim RB , Tsiftsoglou SA Proteazele sistemului complement.  (Engleză)  // Tranzacții ale Societății Biochimice. - 2004. - Februarie ( vol. 32 , nr. Pt 1 ). - P. 21-27 . - doi : 10.1042/bst0320021 . — PMID 14748705 .
62. ↑ Pancer Z. , Cooper M.D. Evoluția imunității adaptive.  (Engleză)  // Revizuirea anuală a imunologiei. - 2006. - Vol. 24 . - P. 497-518 . - doi : 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090542 . — PMID 16551257 .
63. ↑ Holtmeier W. , Kabelitz D. celulele T gammadelta leagă răspunsurile imune înnăscute și adaptive.  (Engleză)  // Imunologie chimică și alergie. - 2005. - Vol. 86 . - P. 151-183 . - doi : 10.1159/000086659 . — PMID 15976493 .
64. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , p. 139-173.
65. ↑ Harty JT , Tvinnereim AR , White DW CD8+ Mecanismele efectoare ale celulelor T în rezistența la infecție.  (Engleză)  // Revizuirea anuală a imunologiei. - 2000. - Vol. 18 . - P. 275-308 . - doi : 10.1146/annurev.immunol.18.1.275 . — PMID 10837060 .
66. ↑ 1 2 Radoja S. , Frey AB , Vukmanovic S. Evenimente de semnalizare a receptorilor celulelor T care declanșează exocitoza granulară.  (Engleză)  // Critical Reviews In Immunology. - 2006. - Vol. 26 , nr. 3 . - P. 265-290 . - doi : 10.1615/critrevimmunol.v26.i3.40 . — PMID 16928189 .
67. ↑ Abbas AK , Murphy KM , Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes.  (engleză)  // Natură. - 1996. - 31 octombrie ( vol. 383 , nr. 6603 ). - P. 787-793 . - doi : 10.1038/383787a0 . — PMID 8893001 .
68. ^ McHeyzer -Williams LJ , Malherbe LP , McHeyzer-Williams MG Helper Imunitatea celulelor B reglate de celulele T.  (Engleză)  // Subiecte curente în microbiologie și imunologie. - 2006. - Vol. 311 . - P. 59-83 . - doi : 10.1007/3-540-32636-7_3 . — PMID 17048705 .
69. ↑ Kovacs B. , Maus MV , Riley JL , Derimanov GS , Koretzky GA , June CH , Finkel TH Celulele umane CD8+ T nu necesită polarizarea plutelor lipidice pentru activare și proliferare.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2002. - 12 noiembrie ( vol. 99 , nr. 23 ). - P. 15006-15011 . - doi : 10.1073/pnas.232058599 . — PMID 12419850 .
70. ↑ Bettelli E. , Carrier Y. , Gao W. , Korn T. , Strom TB , Oukka M. , Weiner HL , Kuchroo VK Căi de dezvoltare reciproce pentru generarea de celule efectoare patogenice TH17 și de reglare a celulelor T.  (engleză)  // Natură. - 2006. - 11 mai ( vol. 441 , nr. 7090 ). - P. 235-238 . - doi : 10.1038/nature04753 . — PMID 16648838 .
71. ↑ Curiel TJ Tregs și regândirea imunoterapia cancerului.  (Engleză)  // Jurnalul de investigații clinice. - 2007. - Mai ( vol. 117 , nr. 5 ). - P. 1167-1174 . - doi : 10.1172/JCI31202 . — PMID 17476346 .
72. ↑ Girardi M. Immunosurveillance and immunoregulation by gammadelta T cells.  (engleză)  // Jurnalul de dermatologie investigativă. - 2006. - ianuarie ( vol. 126 , nr. 1 ). - P. 25-31 . - doi : 10.1038/sj.jid.5700003 . — PMID 16417214 .
73. ↑ Sproul TW , Cheng PC , Dykstra ML , Pierce SK Un rol pentru procesarea antigenului MHC clasa II în dezvoltarea celulelor B.  (Engleză)  // Reviste internaționale de imunologie. - 2000. - Vol. 19 , nr. 2-3 . - P. 139-155 . - doi : 10.3109/08830180009088502 . — PMID 10763706 .
74. ↑ Activarea celulelor B dependentă de celulele Parker DC T.  (Engleză)  // Revizuirea anuală a imunologiei. - 1993. - Vol. 11 . - P. 331-360 . - doi : 10.1146/annurev.iy.11.040193.001555 . — PMID 8476565 .
75. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , p. 399-445.
76. ↑ Wick G. , Hu Y. , Schwarz S. , Kroemer G. Comunicarea imunoendocrină prin axa hipotalamo-hipofizo-suprarenală în bolile autoimune.  (Engleză)  // Recenzii endocrine. - 1993. - octombrie ( vol. 14 , nr. 5 ). - P. 539-563 . - doi : 10.1210/edrv-14-5-539 . — PMID 8262005 .
77. ↑ Kroemer G. , Brezinschek HP , Faessler R. , Schauenstein K. , Wick G. Physiology and pathology of an immunoendocrine feedback loop.  (Engleză)  // Immunology Today. - 1988. - Iunie ( vol. 9 , nr. 6 ). - P. 163-165 . - doi : 10.1016/0167-5699(88)91289-3 . — PMID 3256322 .
78. ↑ Trakhtenberg EF , Goldberg JL Imunologie. comunicare neuroimună.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2011. - 7 octombrie ( vol. 334 , nr. 6052 ). - P. 47-48 . - doi : 10.1126/science.1213099 . — PMID 21980100 .
79. ↑ Veiga-Fernandes H. , Mucida D. Neuro-Immun Interactions at Barrier Surfaces.  (engleză)  // Cell. - 2016. - 5 mai ( vol. 165 , nr. 4 ). - P. 801-811 . - doi : 10.1016/j.cell.2016.04.041 . — PMID 27153494 .
80. ↑ Comunicarea neuroimună.  (engleză)  // Nature Neuroscience. - 2017. - Februarie ( vol. 20 , nr. 2 ). - P. 127-127 . - doi : 10.1038/nn.4496 . — PMID 28092662 .
81. ↑ Wira, CR; Macara-Godreau M; Grant K. Reglarea endocrine a sistemului imunitar al mucoasei în tractul reproductiv feminin // Mucosal Immunology / Ogra PL, Mestecky J., Lamm ME, Strober W., McGhee JR, Bienenstock J.. - San Francisco: Elsevier , 2004. - ISBN 0-12-491543-4 .
82. ↑ Lang TJ Estrogen ca imunomodulator.  (Engleză)  // Imunologie clinică (Orlando, Florida). - 2004. - Decembrie ( vol. 113 , nr. 3 ). - P. 224-230 . - doi : 10.1016/j.clim.2004.05.011 . — PMID 15507385 .
83. ^ Moriyama A. , Shimoya K. , Ogata I. , Kimura T. , Nakamura T. , Wada H. , Ohashi K. , Azuma C. , Saji F. , Murata Y. Concentrații secretorii de inhibitor de protează a leucocitelor (SLPI) în colul uterin mucusul femeilor cu ciclu menstrual normal. (engleză)  // Reproducerea umană moleculară. - 1999. - iulie ( vol. 5 , nr. 7 ). - P. 656-661 . - doi : 10.1093/molehr/5.7.656 . — PMID 10381821 .  
84. ↑ Cutolo M. , Sulli A. , Capellino S. , Villaggio B. , Montagna P. , Seriolo B. , Straub RH Influența hormonilor sexuali asupra sistemului imunitar: aspecte de bază și clinice în autoimunitate.  (engleză)  // Lupus. - 2004. - Vol. 13 , nr. 9 . - P. 635-638 . - doi : 10.1191/0961203304lu1094oa . — PMID 15485092 .
85. ↑ King AE , Critchley HO , Kelly RW Prezența inhibitorului de protează leucocitară secretorie în endometrul uman și decidua din primul trimestru sugerează un rol protector antibacterian.  (engleză)  // Reproducerea umană moleculară. - 2000. - Februarie ( vol. 6 , nr. 2 ). - P. 191-196 . - doi : 10.1093/molehr/6.2.191 . — PMID 10655462 .
86. ↑ Fimmel S. , Zouboulis CC Influența nivelurilor fiziologice de androgeni asupra vindecării rănilor și a stării imunitare la bărbați.  (Engleză)  // The Aging Male : Jurnalul Oficial al Societății Internaționale pentru Studiul Bătrânului În vârstă. - 2005. - Septembrie ( vol. 8 , nr. 3-4 ). - P. 166-174 . - doi : 10.1080/13685530500233847 . — PMID 16390741 .
87. ↑ Dorshkind K. , Horseman ND Rolurile prolactinei, hormonului de creștere, factorului I de creștere asemănător insulinei și hormonilor tiroidieni în dezvoltarea și funcția limfocitelor: perspective din modelele genetice ale deficitului de receptori hormonali și hormonali.  (Engleză)  // Recenzii endocrine. - 2000. - iunie ( vol. 21 , nr. 3 ). - P. 292-312 . - doi : 10.1210/edrv.21.3.0397 . — PMID 10857555 .
88. ↑ Nagpal S. , Na S. , Rathnachalam R. Acțiuni noncalcemice ale liganzilor receptorilor de vitamina D.  (Engleză)  // Recenzii endocrine. - 2005. - august ( vol. 26 , nr. 5 ). - P. 662-687 . - doi : 10.1210/er.2004-0002 . — PMID 15798098 .
89. ↑ Newton R. , Holden NS Separarea transrepresiei și transactivarea: un divorț tulburător pentru receptorul de glucocorticoizi?  (engleză)  // Farmacologie moleculară. - 2007. - octombrie ( vol. 72 , nr. 4 ). - P. 799-809 . - doi : 10.1124/mol.107.038794 . — PMID 17622575 .
90. ↑ Rhen T. , Cidlowski JA Acțiunea antiinflamatoare a glucocorticoizilor - noi mecanisme pentru medicamentele vechi.  (engleză)  // The New England Journal of Medicine. - 2005. - 20 octombrie ( vol. 353 , nr. 16 ). - P. 1711-1723 . - doi : 10.1056/NEJMra050541 . — PMID 16236742 .
91. ↑ Pazirandeh A. , Xue Y. , Prestegaard T. , Jondal M. , Okret S. Efectele sensibilității modificate la glucocorticoizi în linia celulelor T asupra homeostaziei timocitelor și celulelor T.  (Engleză)  // Jurnalul FASEB : Publicația oficială a Federației Societăților Americane pentru Biologie Experimentală. - 2002. - Mai ( vol. 16 , nr. 7 ). - P. 727-729 . - doi : 10.1096/fj.01-0891fje . — PMID 11923224 .
92. ↑ von Essen MR , Kongsbak M. , Schjerling P. , Olgaard K. , Odum N. , Geisler C. Vitamina D controlează semnalizarea receptorului antigen al celulelor T și activarea celulelor T umane.  (Engleză)  // Imunologia naturii. - 2010. - Aprilie ( vol. 11 , nr. 4 ). - P. 344-349 . - doi : 10.1038/ni.1851 . — PMID 20208539 .
93. ↑ Sigmundsdottir H. , Pan J. , Debes GF , Alt C. , Habtezion A. , Soler D. , Butcher EC DCs metabolizează vitamina D3 indusă de lumina solară pentru a „programa” atracția celulelor T către chemokina epidermică CCL27.  (Engleză)  // Imunologia naturii. - 2007. - Martie ( vol. 8 , nr. 3 ). - P. 285-293 . doi : 10.1038 / ni1433 . — PMID 17259988 .
94. ↑ Hertoghe T. Teoria „deficienței hormonale multiple” a îmbătrânirii: senescența umană este cauzată în principal de deficiențe hormonale multiple?  (engleză)  // Analele Academiei de Științe din New York. - 2005. - Decembrie ( vol. 1057 ). - P. 448-465 . - doi : 10.1196/annals.1322.035 . — PMID 16399912 .
95. ↑ Klein JR Sistemul imunitar ca regulator al activității hormonilor tiroidieni.  (Engleză)  // Biologie și medicină experimentală (Maywood, NJ). - 2006. - Martie ( vol. 231 , nr. 3 ). - P. 229-236 . - doi : 10.1177/153537020623100301 . — PMID 16514168 .
96. ↑ Mosekilde L. Vitamina D și persoanele în vârstă.  (Engleză)  // Endocrinologie clinică. - 2005. - Martie ( vol. 62 , nr. 3 ). - P. 265-281 . - doi : 10.1111/j.1365-2265.2005.02226.x . — PMID 15730407 .
97. ↑ Lange T. , Perras B. , Fehm HL , Born J. Somnul îmbunătățește răspunsul anticorpilor umani la vaccinarea împotriva hepatitei A.  (engleză)  // Medicină psihosomatică. - 2003. - Septembrie ( vol. 65 , nr. 5 ). - P. 831-835 . - doi : 10.1097/01.psy.0000091382.61178.f1 . — PMID 14508028 .
98. ↑ Bryant PA , Trinder J. , Curtis N. Bolnav și obosit: Are somnul un rol vital în sistemul imunitar?  (engleză)  // Nature Reviews. Imunologie. - 2004. - Iunie ( vol. 4 , nr. 6 ). - P. 457-467 . - doi : 10.1038/nri1369 . — PMID 15173834 .
99. ↑ Krueger JM , Majde JA Legături umorale între somn și sistemul imunitar: probleme de cercetare.  (engleză)  // Analele Academiei de Științe din New York. - 2003. - Mai ( vol. 992 ). - P. 9-20 . - doi : 10.1111/j.1749-6632.2003.tb03133.x . — PMID 12794042 .
100. ↑ Majde JA , Krueger JM Legături dintre sistemul imunitar înnăscut și somn.  (Engleză)  // Jurnalul de alergii și imunologie clinică. - 2005. - Decembrie ( vol. 116 , nr. 6 ). - P. 1188-1198 . - doi : 10.1016/j.jaci.2005.08.005 . — PMID 16337444 .
101. ↑ Efectele somnului asupra sistemului tău imunitar dezvăluite în noul studiu al ceasului corporal (8 noiembrie 2013). Preluat la 30 martie 2020. Arhivat din original la 17 noiembrie 2013. (nedefinit)
102. ↑ 1 2 Besedovsky L. , Lange T. , Born J. Sleep and immune function.  (Engleză)  // Pflugers Archiv : Jurnalul European de Fiziologie. - 2012. - ianuarie ( vol. 463 , nr. 1 ). - P. 121-137 . - doi : 10.1007/s00424-011-1044-0 . — PMID 22071480 .
103. ↑ Un somn mai bun poate însemna să vă răciți mai puțin? (link indisponibil) . Consultat la 28 aprilie 2014. Arhivat din original pe 9 mai 2014. (nedefinit) 
104. ↑ RM Suskind, CL Lachney, JN Udall, Jr. Malnutriția și răspunsul imun, în: Produse lactate în sănătatea și nutriția umană , M. Serrano-Ríos, ed. - CRC Press, 1994. - P. 285-300.
105. ↑ Pond CM Țesutul adipos și sistemul imunitar.  (engleză)  // Prostaglandine, leucotriene și acizi grași esențiali. - 2005. - iulie ( vol. 73 , nr. 1 ). - P. 17-30 . - doi : 10.1016/j.plefa.2005.04.005 . — PMID 15946832 .
106. ↑ Langley-Evans SC , Carrington LJ Dieta și sistemul imunitar în curs de dezvoltare.  (engleză)  // Lupus. - 2006. - Vol. 15 , nr. 11 . - P. 746-752 . - doi : 10.1177/0961203306070001 . — PMID 17153845 .
107. ↑ Park JE , Barbul A. Înțelegerea rolului reglării imune în vindecarea rănilor.  (Engleză)  // Jurnalul American de Chirurgie. - 2004. - Mai ( vol. 187 , nr. 5A ). - P. 11-16 . - doi : 10.1016/S0002-9610(03)00296-4 . — PMID 15147986 .
108. ↑ Burzyn D. , Kuswanto W. , Kolodin D. , Shadrach JL , Cerletti M. , Jang Y. , Sefik E. , Tan TG , Wagers AJ , Benoist C. , Mathis D. O populație specială de celule T reglatoare potențează mușchiul reparație.  (engleză)  // Cell. - 2013. - 5 decembrie ( vol. 155 , nr. 6 ). - P. 1282-1295 . - doi : 10.1016/j.cell.2013.10.054 . — PMID 24315098 .
109. ↑ Leoni G. , Neumann PA , Sumagin R. , Denning TL , Nusrat A. Wound repair: role of immune-epitelial interactions.  (Engleză)  // Imunologie mucoase. - 2015. - Septembrie ( vol. 8 , nr. 5 ). - P. 959-968 . - doi : 10.1038/mi.2015.63 . — PMID 26174765 .
110. ↑ Wynn TA , Vannella KM Macrophages in Tissue Repair, Regeneration, and Fibrosis.  (engleză)  // Imunitate. - 2016. - 15 martie ( vol. 44 , nr. 3 ). - P. 450-462 . - doi : 10.1016/j.immuni.2016.02.015 . — PMID 26982353 .
111. ↑ Laurent P. , Jolivel V. , Manicki P. , Chiu L. , Contin-Bordes C. , Truchetet M.E. , Pradeu T. Immune-Mediated Repair: A Matter of Plasticity.  (Engleză)  // Frontiers In Immunology. - 2017. - Vol. 8 . - P. 454-454 . doi : 10.3389/ fimmu.2017.00454 . — PMID 28484454 .
112. ↑ Eming SA , Hammerschmidt M. , Krieg T. , Roers A. Interrelation of immunity and tissue repair or regeneration.  (Engleză)  // Seminarii de biologie celulară și dezvoltare. - 2009. - iulie ( vol. 20 , nr. 5 ). - P. 517-527 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2009.04.009 . — PMID 19393325 .
113. ↑ Godwin JW , Pinto AR , Rosenthal NA Urmărind rețeta unui sistem imunitar pro-regenerativ.  (Engleză)  // Seminarii de biologie celulară și dezvoltare. - 2017. - ianuarie ( vol. 61 ). - P. 71-79 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2016.08.008 . — PMID 27521522 .
114. ↑ Galaktionov, 2004 , p. 364, 375, 380.
115. ↑ Aw D. , Silva AB , Palmer DB Immunosenescence: emergente challenges for an aging population.  (engleză)  // Imunologie. - 2007. - Aprilie ( vol. 120 , nr. 4 ). - P. 435-446 . - doi : 10.1111/j.1365-2567.2007.02555.x . — PMID 17313487 .
116. ↑ 1 2 3 Chandra RK Nutriția și sistemul imunitar: o introducere.  (Engleză)  // Jurnalul American de Nutriție Clinică. - 1997. - august ( vol. 66 , nr. 2 ). - P. 460-463 . - doi : 10.1093/ajcn/66.2.460S . — PMID 9250133 .
117. ↑ Joos L. , Tamm M. Breakdown of pulmonary host defense in the immunocompromised host: cancer chemotherapy.  (engleză)  // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2005. - Vol. 2 , nr. 5 . - P. 445-448 . - doi : 10.1513/pats.200508-097JS . — PMID 16322598 .
118. ↑ Copeland KF , Heeney JL T helper cell activation and human retroviral pathogenesis.  (Engleză)  // Recenzii microbiologice. - 1996. - Decembrie ( vol. 60 , nr. 4 ). - P. 722-742 . — PMID 8987361 .
119. ↑ Miller JF Discriminarea de sine și toleranța în limfocitele T și B.  (Engleză)  // Cercetări imunologice. - 1993. - Vol. 12 , nr. 2 . - P. 115-130 . - doi : 10.1007/bf02918299 . — PMID 8254222 .
120. ↑ Galaktionov, 2004 , p. 376-377.
121. ↑ Ghaffar, Abdul Immunology - Chapter Seventeen: Hypersensibility States . Microbiologie și Imunologie Online . Facultatea de Medicină de la Universitatea din Carolina de Sud (2006). Preluat la 29 mai 2016. Arhivat din original la 18 mai 2016. (nedefinit)
122. ↑ 1 2 Murphy, Weaver, 2017 , p. 701-748.
123. ↑ 1 2 Taylor AL , Watson CJ , Bradley JA Agenți imunosupresori în transplantul de organe solide: Mecanisme de acțiune și eficacitate terapeutică.  (Engleză)  // Critical Reviews In Oncology/Hematology. - 2005. - octombrie ( vol. 56 , nr. 1 ). - P. 23-46 . - doi : 10.1016/j.critrevonc.2005.03.012 . — PMID 16039869 .
124. ↑ Barnes PJ Corticosteroizi: medicamentele de învins.  (Engleză)  // Jurnalul European de Farmacologie. - 2006. - 8 martie ( vol. 533 , nr. 1-3 ). - P. 2-14 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2005.12.052 . — PMID 16436275 .
125. ↑ Masri MA Mozaicul medicamentelor imunosupresoare.  (engleză)  // Imunologie moleculară. - 2003. - iulie ( vol. 39 , nr. 17-18 ). - P. 1073-1077 . - doi : 10.1016/s0161-5890(03)00075-0 . — PMID 12835079 .
126. ↑ Estimările deceselor și DALY pentru 2002, după cauză, pentru statele membre ale OMS. Organizatia Mondiala a Sanatatii. Preluat la 1 ianuarie 2007 . Preluat la 30 martie 2020. Arhivat din original la 2 mai 2008. (nedefinit)
127. ↑ Singh M. , O'Hagan D. Advances in vaccine adjuvants.  (Engleză)  // Nature Biotechnology. - 1999. - noiembrie ( vol. 17 , nr. 11 ). - P. 1075-1081 . - doi : 10.1038/15058 . — PMID 10545912 .
128. ^ Welling GW , Weijer WJ , van der Zee R. , Welling-Wester S. Prediction of sequential antigenic regions in proteins.  (Engleză)  // Scrisori FEBS. - 1985. - 2 septembrie ( vol. 188 , nr. 2 ). - P. 215-218 . - doi : 10.1016/0014-5793(85)80374-4 . — PMID 2411595 .
129. ↑ Söllner J. , Mayer B. Abordări de învățare automată pentru predicția epitopilor de celule B lineari pe proteine.  (Engleză)  // Journal Of Molecular Recognition : JMR. - 2006. - Mai ( vol. 19 , nr. 3 ). - P. 200-208 . - doi : 10.1002/jmr.771 . — PMID 16598694 .
130. ↑ Flower DR , Doytchinova IA Imunoinformatica și predicția imunogenității.  (engleză)  // Bioinformatică aplicată. - 2002. - Vol. 1 , nr. 4 . - P. 167-176 . — PMID 15130835 .
131. ↑ Galaktionov, 2004 , p. 316-321.
132. ↑ 1 2 Andersen MH , Schrama D. , Thor Straten P. , Becker JC Celulele T citotoxice.  (engleză)  // Jurnalul de dermatologie investigativă. - 2006. - ianuarie ( vol. 126 , nr. 1 ). - P. 32-41 . - doi : 10.1038/sj.jid.5700001 . — PMID 16417215 .
133. ↑ Boon T. , van der Bruggen P. Antigene tumorale umane recunoscute de limfocitele T.  (engleză)  // Jurnalul de medicină experimentală. - 1996. - 1 martie ( vol. 183 , nr. 3 ). - P. 725-729 . - doi : 10.1084/jem.183.3.725 . — PMID 8642276 .
134. ↑ Ljubojevic S. , Skerlev M. boli asociate cu HPV.  (Engleză)  // Clinici În Dermatologie. - 2014. - martie ( vol. 32 , nr. 2 ). - P. 227-234 . - doi : 10.1016/j.clindermatol.2013.08.007 . — PMID 24559558 .
135. ↑ Castelli C. , Rivoltini L. , Andreola G. , Carrabba M. , Renkvist N. , Parmiani G. T-cell recognition of melanom-associated antigens.  (engleză)  // Jurnalul de fiziologie celulară. - 2000. - Martie ( vol. 182 , nr. 3 ). - P. 323-331 . - doi : 10.1002/(SICI)1097-4652(200003)182:3<323::AID-JCP2>3.0.CO;2-# . — PMID 10653598 .
136. ↑ 1 2 Romero P. , Cerottini JC , Speiser DE Răspunsul celulelor T umane la antigenele melanomului.  (Engleză)  // Progrese în imunologie. - 2006. - Vol. 92 . - P. 187-224 . - doi : 10.1016/S0065-2776(06)92005-7 . — PMID 17145305 .
137. ↑ 1 2 Guevara-Patiño JA , Turk MJ , Wolchok JD , Houghton AN Imunitatea la cancer prin recunoașterea imună a sinelui alterat: studii cu melanom.  (Engleză)  // Progrese în cercetarea cancerului. - 2003. - Vol. 90 . - P. 157-177 . - doi : 10.1016/s0065-230x(03)90005-4 . — PMID 14710950 .
138. ↑ Renkvist N. , Castelli C. , Robbins PF , Parmiani G. O listă de antigene tumorale umane recunoscute de celulele T.  (Engleză)  // Imunologie cancerului, Imunoterapie : CII. - 2001. - Martie ( vol. 50 , nr. 1 ). - P. 3-15 . - doi : 10.1007/s002620000169 . — PMID 11315507 .
139. ↑ Gerloni M. , Zanetti M. Celulele T CD4 în imunitatea tumorii.  (Engleză)  // Seminarii Springer în imunopatologie. - 2005. - iunie ( vol. 27 , nr. 1 ). - P. 37-48 . - doi : 10.1007/s00281-004-0193-z . — PMID 15965712 .
140. ↑ 1 2 Seliger B. , Ritz U. , Ferrone S. Mecanismele moleculare ale anomaliilor antigenului HLA clasa I în urma infecției și transformării virale.  (Engleză)  // Jurnalul Internațional al Cancerului. - 2006. - 1 ianuarie ( vol. 118 , nr. 1 ). - P. 129-138 . - doi : 10.1002/ijc.21312 . — PMID 16003759 .
141. ↑ Hayakawa Y. , Smyth MJ Recunoașterea imună înnăscută și suprimarea tumorilor.  (Engleză)  // Progrese în cercetarea cancerului. - 2006. - Vol. 95 . - P. 293-322 . - doi : 10.1016/S0065-230X(06)95008-8 . — PMID 16860661 .
142. ↑ 1 2 3 4 5 Syn NL , Teng MWL , Mok TSK , Soo RA De-novo și rezistența dobândită la țintirea punctelor de control imun.  (engleză)  // The Lancet. oncologie. - 2017. - Decembrie ( vol. 18 , nr. 12 ). - P. e731-741 . - doi : 10.1016/S1470-2045(17)30607-1 . — PMID 29208439 .
143. ↑ 1 2 Seliger B. Strategii de evaziune imună tumorală.  (engleză)  // Biomedicamente: imunoterapie clinică, biofarmaceutice și terapie genetică. - 2005. - Vol. 19 , nr. 6 . - P. 347-354 . - doi : 10.2165/00063030-200519060-00002 . — PMID 16392887 .
144. ↑ Frumento G. , Piazza T. , Di Carlo E. , Ferrini S. Targeting tumor-related immunosuppression for cancer immunotherapy.  (Engleză)  // Tulburări endocrine, metabolice și imune ținte pentru medicamente. - 2006. - Septembrie ( vol. 6 , nr. 3 ). - P. 233-237 . - doi : 10.2174/187153006778250019 . — PMID 17017974 .
145. ↑ Stix G. O flacără malignă. Înțelegerea inflamației cronice, care contribuie la bolile de inimă, Alzheimer și o varietate de alte afecțiuni, poate fi o cheie pentru dezvăluirea misterelor cancerului.  (engleză)  // Scientific American. - 2007. - iulie ( vol. 297 , nr. 1 ). - P. 60-67 . - doi : 10.1038/scientificamerican0707-60 . — PMID 17695843 .
146. ↑ Bickle TA , Krüger DH Biologia restricției ADN.  (Engleză)  // Recenzii microbiologice. - 1993. - iunie ( vol. 57 , nr. 2 ). - P. 434-450 . — PMID 8336674 .
147. ↑ Barrangou R., Fremaux C., Deveau H., Richards M., Boyaval P., Moineau S., Romero D. A., Horvath P.  CRISPR oferă rezistență dobândită împotriva virusurilor la procariote  // Science. - 2007. - Vol. 315, nr. 5819. - P. 1709-1712. - doi : 10.1126/science.1138140 . — PMID 17379808 .
148. ↑ Brouns SJ , Jore MM , Lundgren M. , Westra ER , Slijkhuis RJ , Snijders AP , Dickman MJ , Makarova KS , Koonin EV , van der Oost J. Small CRISPR ARNs guide antiviral defense in procariotes.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2008. - 15 august ( vol. 321 , nr. 5891 ). - P. 960-964 . - doi : 10.1126/science.1159689 . — PMID 18703739 .
149. ↑ Hille F. , Charpentier E. CRISPR-Cas: biologie, mecanisme și relevanță.  (engleză)  // Tranzacții filozofice ale Societății Regale din Londra. Seria B, Științe Biologice. - 2016. - 5 noiembrie ( vol. 371 , nr. 1707 ). - doi : 10.1098/rstb.2015.0496 . — PMID 27672148 .
150. ↑ Koonin EV Evoluția sistemelor de apărare antivirus ghidate de ARN și ADN la procariote și eucariote: ascendență comună vs convergență.  (engleză)  // Biology Direct. - 2017. - 10 februarie ( vol. 12 , nr. 1 ). - P. 5-5 . - doi : 10.1186/s13062-017-0177-2 . — PMID 28187792 .
151. ↑ Bayne CJ Originile și relațiile evolutive dintre brațele înnăscute și adaptative ale sistemelor imunitare.  (Engleză)  // Biologie integrativă și comparată. - 2003. - Aprilie ( vol. 43 , nr. 2 ). - P. 293-299 . - doi : 10.1093/icb/43.2.293 . — PMID 21680436 .
152. ↑ Stram Y. , Kuzntzova L. Inhibirea virusurilor prin interferența ARN.  (engleză)  // Genele virusului. - 2006. - iunie ( vol. 32 , nr. 3 ). - P. 299-306 . - doi : 10.1007/s11262-005-6914-0 . — PMID 16732482 .
153. ↑ 1 2 Schneider, David Imunitatea înnăscută – Cursul 4: Răspunsurile imune ale plantelor . Universitatea Stanford Departamentul de Microbiologie și Imunologie. Consultat la 1 ianuarie 2007. Arhivat din original pe 6 ianuarie 2017. (nedefinit)
154. ↑ Jones JD , Dangl JL Sistemul imunitar al plantelor.  (engleză)  // Natură. - 2006. - 16 noiembrie ( vol. 444 , nr. 7117 ). - P. 323-329 . - doi : 10.1038/nature05286 . — PMID 17108957 .
155. ↑ Baulcombe D. Silenciarea ARN în plante.  (engleză)  // Natură. - 2004. - 16 septembrie ( vol. 431 , nr. 7006 ). - P. 356-363 . - doi : 10.1038/nature02874 . — PMID 15372043 .
156. ↑ Alder MN , Rogozin IB , Iyer LM , Glazko GV , Cooper MD , Pancer Z. Diversitatea și funcția receptorilor imunitari adaptativi într-un vertebrat fără maxilare.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2005. - 23 decembrie ( vol. 310 , nr. 5756 ). - P. 1970-1973 . - doi : 10.1126/science.1119420 . — PMID 16373579 .
157. ↑ Finlay BB , McFadden G. Anti-imunologie: evaziunea sistemului imunitar al gazdei de către agenții patogeni bacterieni și virali.  (engleză)  // Cell. - 2006. - 24 februarie ( vol. 124 , nr. 4 ). - P. 767-782 . - doi : 10.1016/j.cell.2006.01.034 . — PMID 16497587 .
158. ↑ Secreția Cianciotto NP Tip II: un sistem de secreție proteică pentru toate anotimpurile.  (Engleză)  // Tendințe în microbiologie. - 2005. - Decembrie ( vol. 13 , nr. 12 ). - P. 581-588 . - doi : 10.1016/j.tim.2005.09.005 . — PMID 16216510 .
159. ↑ Winstanley C. , Hart CA Tip III, sisteme de secreție și insule de patogenitate.  (engleză)  // Jurnalul de microbiologie medicală. - 2001. - Februarie ( vol. 50 , nr. 2 ). - P. 116-126 . - doi : 10.1099/0022-1317-50-2-116 . — PMID 11211218 .
160. ↑ Finlay BB , Falkow S. Common themes in microbial pathogenicity revisited.  (Engleză)  // Microbiologie și Biologie Moleculară Recenzii: MMBR. - 1997. - iunie ( vol. 61 , nr. 2 ). - P. 136-169 . — PMID 9184008 .
161. ↑ Kobayashi H. Biofilmele căilor respiratorii: implicații pentru patogeneza și terapia infecțiilor tractului respirator.  (Engleză)  // Tratamente în medicina respiratorie. - 2005. - Vol. 4 , nr. 4 . - P. 241-253 . - doi : 10.2165/00151829-200504040-00003 . — PMID 16086598 .
162. ↑ Housden NG , Harrison S. , Roberts SE , Beckingham JA , Graille M. , Stura E. , Gore MG Domenii de legare la imunoglobuline: proteina L din Peptostreptococcus magnus.  (Engleză)  // Tranzacții ale Societății Biochimice. - 2003. - Iunie ( vol. 31 , nr. Pt 3 ). - P. 716-718 . - doi : 10.1042/bst0310716 . — PMID 12773190 .
163. ↑ Burton DR , Stanfield RL , Wilson IA Anticorp vs. HIV într-o ciocnire a titanilor evolutivi.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2005. - 18 octombrie ( vol. 102 , nr. 42 ). - P. 14943-14948 . - doi : 10.1073/pnas.0505126102 . — PMID 16219699 .
164. ↑ Taylor JE , Rudenko G. Schimbarea hainelor tripanozomilor: ce este în garderobă?  (Engleză)  // Tendințe în genetică : TIG. - 2006. - noiembrie ( vol. 22 , nr. 11 ). - P. 614-620 . - doi : 10.1016/j.tig.2006.08.003 . — PMID 16908087 .
165. ↑ Cantin R. , Méthot S. , Tremblay MJ Plunder and stowaways: incorporation of cellular proteins by enveloped viruses.  (Engleză)  // Journal Of Virology. - 2005. - iunie ( vol. 79 , nr. 11 ). - P. 6577-6587 . - doi : 10.1128/JVI.79.11.6577-6587.2005 . — PMID 15890896 .
166. ↑ Retief F. P. , Cilliers L. Epidemia de la Atena, 430-426 î.Hr.  (engleză)  // South African Medical Journal = Suid-Afrikaanse Tydskrif Vir Geneeskunde. - 1998. - ianuarie ( vol. 88 , nr. 1 ). - P. 50-53 . — PMID 9539938 .
167. ↑ Doherty M. , Robertson MJ Some early Trends in Immunology.  (Engleză)  // Tendințe în imunologie. - 2004. - Decembrie ( vol. 25 , nr. 12 ). - P. 623-631 . - doi : 10.1016/j.it.2004.10.008 . — PMID 15530829 .
168. ↑ Silverstein, Arthur M. O istorie a imunologiei . - Academic Press , 1989. - S.  6 -7. - ISBN 978-0-08-092583-7 .
169. ↑ Ostoya P. Maupertuis et la biologie.  (fr.)  // Revue d'histoire des sciences et de leurs applications. - 1954. - Vol. 7 , nr 1 . _ - P. 60-78 . — ISSN 0048-7996 . doi : 10.3406 / rhs.1954.3379 .
170. ↑ Plotkin SA Vaccinuri: trecut, prezent și viitor.  (engleză)  // Medicina naturii. - 2005. - Aprilie ( vol. 11 , nr. 4 Suppl ). - P. 5-11 . - doi : 10.1038/nm1209 . — PMID 15812490 .
171. ↑ Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină 1905. Nobelprize.org. Accesat la 8 ianuarie 2009 . Preluat la 30 martie 2020. Arhivat din original la 10 decembrie 2006. (nedefinit)
172. ↑ Maior Walter Reed, Corpul Medical, Armata SUA. Centrul medical al armatei Walter Reed. Accesat la 8 ianuarie 2007 . (nedefinit)
173. ↑ Metchnikoff, Elie; Tradus de FG ​​Binnie. Imunitatea în bolile infecțioase . - Cambridge University Press , 1905. . - „istoria imunității umorale”.
174. ↑ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1908. Nobelprize.org Accesat la 8 ianuarie 2007 . Data accesului: 30 martie 2020. Arhivat din original la 19 februarie 2007. (nedefinit)
175. ↑ Burnet FM Teoria selecției clonale a  imunității dobândite . — Cambridge: Cambridge University Press , 1959.
176. ↑ Burnet FM Cellular Immunology: Self and Notself. — Cambridge: Cambridge University Press , 1969.
177. ↑ Bretscher P. , Cohn M. A theory of self-nonself discrimination.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 1970. - 11 septembrie ( vol. 169 , nr. 3950 ). - P. 1042-1049 . - doi : 10.1126/science.169.3950.1042 . — PMID 4194660 .

Literatură

• Burmester G.-R., Petsutto A. Imunologie vizuală. — M. : BINOM. Laboratorul de cunoștințe, 2014. - 320 p. — ISBN 978-5-9963-1731-8 .
• Galaktionov V. G. Imunologie. - M . : Editura. Centrul „Academia”, 2004. - 528 p. — ISBN 5-7695-1260-1 .
• Kenneth Murphy, Casey Weaver. Imunobiologia lui Janeway. - Garland Science, 2017. - ISBN 978-0-8153-4505-3 .

Link -uri

• Sistemul imunitar Arhivat 2 mai 2019 la Wayback Machine de la Universitatea din  Hartford
• Microbiologie și imunologie de la Universitatea din Carolina de Sud 

Site-uri tematice	FMA
Dicționare și enciclopedii	mare danez Rusă mare Britannica (online) Brockhaus Brockhaus Treccani Universalis Universalis Universalis Ucraina modernă
În cataloagele bibliografice	BNF : 12098530j GND : 4026643-6 J9U : 987007565934605171 LCCN : sh86006453 NKC : ph121043