Leucemie mieloidă acută

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă revizuită de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită la 8 decembrie 2017; verificările necesită 26 de modificări .
Leucemie mieloidă acută

Frotiu de măduvă osoasă în leucemia mieloidă acută. Săgețile indică corpurile lui Auer .
ICD-11 2A60.3Z
ICD-10 C92.0 _
MKB-10-KM C92.0 și C92.00
ICD-9 205,0
MKB-9-KM 205,0 [1] [2] și 205,00 [2]
ICD-O M9861 /3
OMIM 602439
BoliDB 203
Medline Plus 000542
eMedicine med/34 
Plasă D015470
 Fișiere media la Wikimedia Commons

Leucemia mieloidă acută (de asemenea AML , leucemie acută non-limfoblastică , leucemie mieloidă acută ) este o tumoare malignă a germenului mieloid de sânge, în care celulele albe alterate se înmulțesc rapid . Acumulându-se în măduva osoasă , acestea inhibă creșterea celulelor sanguine normale, ducând la o scădere a numărului de globule roșii , trombocite și globule albe normale . Boala se manifestă prin oboseală, dificultăți de respirație, leziuni minore frecvente ale pielii, sângerare crescută și infecții frecvente. Până în prezent, cauza exactă a bolii este necunoscută, dar au fost identificați unii factori de risc pentru apariția acesteia. AML este o boală acută care se dezvoltă rapid și, fără tratament, duce la decesul pacientului în câteva luni, uneori săptămâni.

Este cel mai frecvent tip de leucemie acută la adulți, iar incidența sa crește odată cu vârsta. Deși leucemia mieloidă acută este relativ rară – reprezentând doar 1,2% din decesele tumorale maligne în Statele Unite [3] – se așteaptă să crească pe măsură ce populația îmbătrânește.

Există mai multe varietăți de AML, tratamentul și prognosticul pentru acestea sunt diferite. Rata de supraviețuire la cinci ani variază între 15% și 70%, iar rata remisiunii variază de la 78% la 33%, în funcție de subtipul bolii. La debut, AML este tratată cu medicamente chimioterapice pentru a obține remisiunea ; apoi se poate administra chimioterapie de susținere sau se efectuează un transplant de celule stem hematopoietice . Studii recente la nivel genetic au făcut posibilă dezvoltarea unor teste care pot determina cu exactitate probabilitatea supraviețuirii unui pacient și eficacitatea unui anumit medicament pentru un caz individual de LMA.

Clasificare

Cele mai frecvent utilizate scheme de clasificare pentru AML sunt sistemul franco-american-britanic (FAB) de lungă durată și sistemul mai modern al Organizației Mondiale a Sănătății (OMS).

Clasificarea leucemiei mieloide acute conform Sistemului Mondial de Sănătate

Sistemul de clasificare OMS pentru leucemia mieloidă acută a fost dezvoltat ținând cont de sistemul FAB și vizează o aplicare clinică mai eficientă și ține cont de semnele cele mai prognostice ale bolii. Fiecare dintre tipurile (categorii) de LMA conform clasificării OMS include mai multe subspecii (subcategorii) de natură descriptivă care prezintă interes pentru hematologi și oncologi ; cu toate acestea, majoritatea informațiilor importante din punct de vedere clinic din clasificarea OMS sunt legate prin distribuție la subtipurile enumerate mai jos.

Subtipuri de leucemie mieloidă acută conform clasificării OMS: [4]

numele subspeciei Descriere ICD-O
AML cu modificări genetice caracteristice Include: Mai multe
AML cu modificări legate de mielodisplazie Acest subtip include pacienții cu un sindrom mielodisplazic (SMD) sau boală mieloproliferativă (MPD) sau cu modificări citogenetice caracteristice. Acest subtip de LMA este mai frecvent la vârstnici și are un prognostic prost.

Include AML cu următoarele modificări:

M9895 /3
AML și MDS asociate cu tratamentul anterior Această subspecie de AML include pacienți tratați cu chimioterapie și/sau radioterapie care dezvoltă AML sau SMD. Cu aceste leucemii, pot exista modificări caracteristice ale cromozomilor, prognosticul pentru acestea este adesea mai rău. M9920 /3
sarcom mieloid Această subspecie include pacienți cu sarcom mieloid.
Tulburări mieloproliferative asociate cu sindromul Down Această subspecie include atât pacienți cu afecțiuni mieloproliferative pe termen scurt (tranzitorie), asociate cu sindromul Down, cât și cu LMA asociată cu sindromul Down.
Tumora cu celule dendritice plasmacitoide blastice Această subspecie include pacienți cu tumori cu celule dendritice blastice.
AML care nu se potrivește cu caracteristicile subtipurilor enumerate Include subtipuri de AML care nu sunt enumerate mai sus, inclusiv: M9861 /3

Există subspecii de leucemie acută în care leucocitele modificate nu pot fi identificate ca limfocite sau granulocite sau când sunt prezente celule maligne ale ambelor linii. Astfel de leucemii sunt uneori denumite leucemii acute bifenotipice .

Clasificare franco-american-britanica

Sistemul de clasificare franco-american-britanic (FAB) împarte AML în 9 subtipuri, de la M0 la M8, în funcție de tipurile de celule precursoare de leucocite și de gradul de maturitate al celulelor modificate. Definirea celulelor maligne se realizează pe baza semnelor externe cu microscopie luminoasă și/sau citogenetic, dezvăluind modificări ale cromozomilor care stau la baza anomaliilor. Diferite subtipuri de LMA au prognostic și răspuns diferit la tratament. În ciuda avantajelor clasificării OMS, sistemul FAB este încă utilizat pe scară largă. Potrivit FAB, există nouă subtipuri de AML.

Subspecie Nume Modificări citogenetice
M0 leucemie mieloidă acută minim diferenţiată
M1 leucemie mieloidă acută fără maturare
M2 leucemie mieloidă acută cu maturare t(8;21)(q22;q22), t(6;9)
M3 leucemie acută promielocitară (APL) t(15;17)
M4 leucemie mielomonocitară acută inv(16)(p13q22), del(16q)
M4eo leucemie mielomonocitară acută cu eozinofilie a măduvei osoase inv(16), t(16;16)
M5 leucemie monoblastică acută (M5a) sau leucemie monocitară acută (M5b) del(11q), t(9;11), t(11;19)
M6 leucemii eritroide acute , inclusiv eritroleucemie acută (M6a), leucemie eritroidă acută pură (M6b) foarte rară și eritroleucemie mixtă acută și leucemie eritroidă pură (M6c)
M7 leucemie acută megacarioblastică t(1;22)
M8 leucemie acută bazofilă

Fenotipuri neobișnuite în leucemia mieloidă acută

Subtipurile morfologice ale LMA includ multe subtipuri excepțional de rare care nu sunt incluse în clasificarea FAB. Toate acestea, cu excepția leucemiei acute cu celule dendritice mieloide , sunt incluse în clasificarea OMS. Lista de mai jos enumeră aceste subtipuri.

Manifestări ale leucemiei mieloide acute

Cele mai multe dintre simptomele AML sunt cauzate de înlocuirea celulelor sanguine normale cu celule leucemice. Formarea insuficientă a leucocitelor determină o susceptibilitate ridicată a pacientului la infecții - în ciuda faptului că celulele leucemice provin din precursorii leucocitelor, le lipsește capacitatea de a rezista infecțiilor. [5] Scăderea numărului de celule roșii din sânge ( anemie ) poate provoca oboseală, paloare și dificultăți de respirație. Lipsa trombocitelor poate duce la leziuni ușoare ale pielii și creșterea sângerării.

Semnele timpurii ale LMA sunt adesea vagi și nespecifice și le pot imita pe cele ale gripei sau ale altor boli comune. Unele simptome comune ale LMA sunt: ​​febră , oboseală , scădere în greutate sau pierderea poftei de mâncare , dificultăți de respirație , anemie, leziuni și sângerări crescute ale pielii și mucoaselor, peteșii (pete plate, de mărimea unui cap de ac în interiorul pielii, la locul sângerării) , vânătăi , dureri osoase și articulații și infecții persistente sau frecvente . [5]

În AML, poate exista o mărire a splinei , dar este de obicei minoră și asimptomatică . Mărirea ganglionilor limfatici este mai puțin frecventă în AML, spre deosebire de leucemia limfoblastică acută . În 10% din cazuri, modificările pielii se dezvoltă sub formă de leucemie cutanată . Ocazional, AML apare Sindromul Sweet , cunoscut și sub denumirea de sindrom paraneoplazic  - inflamație a pielii din jurul zonelor afectate de clorom. [5]

Unii pacienți cu LMA dezvoltă gingii umflate din cauza infiltrației tisulare cu celule leucemice. Ocazional, primul semn de leucemie este cloromul, o masă leucemică densă în afara măduvei osoase . Uneori boala este asimptomatică, iar leucemia este detectată printr-un test general de sânge în timpul unei examinări de rutină. [6]

Motive

Au fost identificați o serie de factori care contribuie la apariția LMA - alte tulburări ale sistemului hematopoietic, expunerea la substanțe nocive, radiații ionizante și influență genetică.

Pre-leucemie

„Tulburările hematopoietice pre-leucemice, cum ar fi sindromul mielodisplazic sau sindromul mieloproliferativ, pot duce la AML; probabilitatea apariției bolii depinde de forma sindromului mielodisplazic sau mieloproliferativ. [7]

Expunerea la substanțe chimice

Chimioterapia antitumorală , în special cu agenți alchilanți , poate crește probabilitatea de apariție ulterioară a LMA. Probabilitatea cea mai mare de apariție a bolii cade la 3-5 ani după chimioterapie. [8] Alte medicamente pentru chimioterapie, în special epipodofilotoxinele și antraciclinele , au fost, de asemenea, asociate cu leucemiile postchimioterapeutice. leucemiile de acest tip sunt adesea explicate prin modificări specifice ale cromozomilor celulelor leucemice. [9]

Expunerea ocupațională la benzen și alți solvenți organici aromatici ca posibilă cauză a AML rămâne controversată. Benzenul și mulți dintre derivații săi prezintă proprietăți cancerigene in vitro . Unele date observaționale susțin posibilitatea ca expunerea profesională la aceste substanțe să influențeze probabilitatea dezvoltării AML, dar alte studii confirmă că, dacă există un astfel de risc, atunci acesta este doar un factor suplimentar. [10] [11]

Radiații ionizante

Expunerea la radiații ionizante crește probabilitatea dezvoltării AML. Supraviețuitorii bombardamentelor atomice de la Hiroshima și Nagasaki au o incidență crescută a AML, [12] la fel ca și radiologii care au primit doze mari de raze X într-un moment în care măsurile de protecție radiologică erau insuficiente. [13]

Factori genetici

Probabil că există o probabilitate ereditară crescută de AML. Există un număr mare de raportări ale multor cazuri familiale de LMA, când incidența a depășit media. [14] [15] [16] [17] Rudele apropiate au șanse de trei ori mai mari de a dezvolta LMA. [optsprezece]

O serie de afecțiuni congenitale pot crește probabilitatea AML. Cel mai adesea este sindromul Down , în care probabilitatea de AML este crescută de 10 până la 18 ori. [19]

Diagnosticare

Schimbările în raportul elementelor celulare în testul general de sânge  sunt primul lucru care sugerează posibilitatea AML. Cea mai frecventă este leucocitoza - o creștere a numărului total de leucocite, uneori cu apariția formelor blastice (imature), dar se întâmplă ca AML să se manifeste printr-o scădere izolată a trombocitelor, eritrocitelor, iar numărul de leucocite poate fi chiar redus (leucopenie) . [20] Un diagnostic provizoriu de LMA poate fi pus dacă formele blastice de leucocite sunt detectate în frotiurile de sânge periferic, dar modificările adecvate în analiza biopsiei de aspirație a măduvei osoase trebuie detectate pentru un diagnostic definitiv .

Măduva osoasă și sângele sunt examinate prin microscopie luminoasă și citometrie în flux pentru a stabili diagnosticul și diferențierea LMA de alte leucemii, cum ar fi leucemia limfoblastică acută , și pentru a clarifica subtipul de LMA. O probă de sânge sau măduvă osoasă este de obicei testată pentru prezența translocațiilor cromozomiale prin metode citogenetice convenționale sau prin hibridizare fluorescentă in situ . De asemenea, sunt efectuate studii genetice pentru a identifica mutațiile caracteristice care pot afecta rezultatul bolii - de exemplu, în FLT3 , în nucleoplasmină sau în KIT . [21]

Colorațiile citochimice pentru frotiurile de sânge și măduvă osoasă se dovedesc a fi foarte utile în diagnosticul diferențial al LMA și LLA , precum și în distingerea subtipurilor de LMA. Combinația dintre mieloperoxidază sau colorație neagră Sudan și o colorare nespecifică de esterază oferă informațiile dorite în majoritatea cazurilor. Testele cu mieloperoxidaza sau negru sudanez sunt cele mai utile în stabilirea diagnosticului de LMA și diferențierea acesteia de LLA. Colorantul esterază nespecific este utilizat pentru componenta monocitară a leucemiilor mielogene acute și pentru diferențierea de leucemia monoblastică imatură din LLA. [patru]

Diagnosticul și clasificarea AML pot fi dificile și ar trebui să fie gestionate de un hematopatolog sau hematolog calificat . În cazuri evidente, prezența unor trăsături morfologice caracteristice, cum ar fi corpii Auer , sau rezultatele citometriei în flux specifice AML fac posibilă separarea fiabilă a AML de alte leucemii; cu toate acestea, în absența unor astfel de semne evidente, diagnosticul este semnificativ complicat. [22]

Conform criteriilor de clasificare ale OMS pe scară largă, diagnosticul de LMA se stabilește dacă se dovedește că mai mult de 20% din celulele din sânge și/sau măduva osoasă sunt mieloblaste . [23] AML trebuie diferențiată cu atenție de așa-numitele afecțiuni pre-leucemice, în special de sindromul mielodisplazic sau sindromul mieloproliferativ , care sunt tratate diferit.

Deoarece leucemia acută promielocitară (APL), care necesită un tratament unic, răspunde atât de bine, este important să se confirme sau să respingă rapid acest subtip de leucemie. Pentru aceasta, hibridizarea fluorescentă in situ efectuată pe sânge sau măduvă osoasă este adesea folosită, deoarece detectează cu ușurință o translocație cromozomială (t[15;17]) specifică ALI. [24]

Fiziopatologie

Celulele maligne din AML sunt mieloblaste . În hematopoieza normală , mieloblastele sunt precursori imaturi ai leucocitelor mieloide ; mieloblastele normale se maturizează treptat în leucocite normale. Cu toate acestea, în AML, modificările genetice se acumulează într-unul dintre mieloblasti, care „îngheață” celula într-o stare imatură, oprind procesul de diferențiere celulară . [25] Prin ea însăși, o astfel de mutație nu provoacă leucemie, dar atunci când „oprirea diferențierii” este combinată cu alte mutații care duc la pierderea controlului genetic asupra creșterii celulelor , rezultatul este reproducerea necontrolată a unei clone de celule imature care determină esența clinică a AML. [26]

Marea diversitate și eterogenitate genetică a AML provine din faptul că transformarea leucemică poate avea loc în mai multe etape de diferențiere celulară. [27] Schemele moderne de clasificare pentru AML recunosc faptul că proprietățile și comportamentul celulelor leucemice, precum și cursul leucemiei, depind de stadiul în care se oprește diferențierea.

Anomalii citogenetice specifice sunt întâlnite la mulți pacienți cu LMA. Tipurile de modificări cromozomiale sunt adesea semnificative din punct de vedere prognostic . [28] Translocațiile cromozomiale codifică sinteza proteinelor hibride , cel mai adesea factori de transcripție - proteine ​​auxiliare  - ajutoare ale ARN polimerazelor , ale căror proprietăți modificate pot duce la oprirea diferențierii. [29] De exemplu, în leucemia promielocitară acută , translocarea t(15; 17) induce sinteza proteinei de fuziune PML-RARα , care se leagă de receptorul acidului retinoic din promotorii unor gene specifice celulelor mieloide și oprește diferențierea în aceste celule. [treizeci]

Manifestările clinice și simptomele AML apar deoarece, prin înmulțire, celulele clonei leucemice interferează cu activitatea celulelor normale și tind să le forțeze să iasă din măduva osoasă. [31] Acest lucru duce la neutropenie , anemie și trombocitopenie . Cel mai adesea, simptomele AML sunt determinate de o deficiență a celulelor sanguine normale. Rareori , pacienții dezvoltă cloroame  , tumori solide ale celulelor leucemice în afara măduvei osoase, care pot provoca simptome diferite în funcție de localizarea cloromului. [5]

Tratament

Tratamentul AML constă în principal din chimioterapie și este împărțit în două etape: tratament de inducție și post-remisie (sau consolidare). Scopul terapiei de inducție este de a obține o remisiune completă prin reducerea numărului de celule leucemice la un nivel nedetectabil; scopul consolidarii terapiei este eliminarea reziduurilor, nedepistate prin metode moderne, a resturilor de boala si vindecare. [32]

Inductie

Pentru toate subtipurile de LMA, cu excepția FAB M3, se utilizează în mod obișnuit chimioterapia de inducție cu citarabină și un antibiotic antraciclină (de exemplu, daunorubicină sau idarubicină ). [33] Această metodă de chimioterapie de inducție este cunoscută sub numele de „ 7+3 ”. Denumirea provine de la faptul că acest regim prevede 7 zile de perfuzie continuă de citarabină , cu un bolus de antibiotic antraciclină administrat simultan în primele trei zile. Cu această metodă de tratament, remisiunea are loc la aproape 70% dintre pacienții cu LMA. [34] Pot fi utilizate alte tratamente de inducție, inclusiv FLAG , DAT , ADE și altele asemenea, sau monoterapie cu citarabină în doză mare sau tratament cu medicamente aflate în investigație. [35] [36] Datorită efectelor toxice ale tratamentului, inclusiv supresia mieloidă și un risc crescut de complicații infecțioase, la pacienții foarte în vârstă, chimioterapia de inducție nu este oferită și se administrează chimioterapie paliativă mai puțin intensivă . Un subtip de LMA M3, cunoscut și sub numele de leucemie promielocitară acută , este aproape întotdeauna tratat cu ATR ( acid retinoic all-trans ) în plus față de terapia de inducție. [37] [38] [39] În tratamentul leucemiei promielocitare acute, este necesar să se țină cont de posibilitatea dezvoltării sindromului de coagulare intravasculară diseminată din cauza intrării conținutului de granule de promielocite în sângele periferic. Tratamentul leucemiei promielocitare acute este extrem de eficient, acest lucru fiind dovedit în mod fiabil de multe cazuri documentate de tratament.

La 3 august 2017, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat VYXEOS (Jazz Pharmaceuticals, Inc) pentru tratamentul adulților cu două subtipuri de LMA nou diagnosticate (t-AML și AML-MRC). VYXEOS este o combinație lipozomală de citarabină și daunorubicină și s-a dovedit a fi mult mai eficientă în tratarea acestor două subtipuri decât combinația standard 7+3. Medicamentul a demonstrat o supraviețuire globală medie de 9,6 luni, comparativ cu 5,9 luni cu combinația 7+3 [40]

În 2018, FDA a aprobat utilizarea glasdegibului în combinație cu citarabină în doză mică pentru tratamentul pacienților cu vârsta peste 75 de ani care nu pot primi chimioterapie intensivă. Medicamentul a fost aprobat cu condiția ca în instrucțiuni să fie plasat un avertisment despre un risc ridicat de toxicitate pentru făt. [41]

Scopul fazei de inducție a tratamentului este obținerea remisiunii complete . Remisiunea completă nu înseamnă că boala este complet vindecată. Mai degrabă, starea de remisie completă indică imposibilitatea detectării unei boli latente cu metodele de diagnostic existente. [33] Remisiunea completă este atinsă la 50-70% dintre pacienții adulți cu LMA nou diagnosticată, diferența depinde de factorii de prognostic discutați mai sus. [42] Durata remisiunii depinde de calitățile prognostice ale leucemiei inițiale. Practic, toate cazurile de remisie fără tratament suplimentar, de consolidare , se completează prin recădere. [43]

Tratament de consolidare

Chiar și după ce se obține o remisie completă, este probabil ca puține celule leucemice să supraviețuiască. Sunt atât de puține încât este imposibil să le găsești încă. Dacă tratamentul post-remisie sau de consolidare nu este efectuat la aproape toți pacienții, în cele din urmă apare o recidivă. [44] Prin urmare, pentru a scăpa de celulele bolnave nedetectabile și pentru a preveni reapariția - adică pentru a obține o vindecare completă, este nevoie de terapie suplimentară. Tipul de tratament după obținerea remisiunii este determinat individual, în funcție de factorii de prognostic și de starea generală de sănătate a pacientului. Pentru subtipurile de leucemie favorabile din punct de vedere prognostic (de exemplu, inv(16), t(8;21) și t(15;17), sunt de obicei prescrise 3-5 cursuri suplimentare de chimioterapie intensivă, cunoscută sub numele de tratament de consolidare . risc de recidivă (de exemplu, în prezența modificărilor citogenetice, a sindromului mielodisplazic concomitent sau în LMA asociată cu un tratament anterior, se recomandă de obicei transplantul de celule stem hematopoietice alogene , dacă starea generală o permite și există un donator adecvat45 ] [ 46] În AML cu o probabilitate medie de recidivă (în parametri citogenetici normali sau cu astfel de modificări citogenetice care nu se încadrează în grupuri de risc) problema tratamentului de consolidare nu este atât de clară și este determinată de o serie de indicatori specifici - vârsta de pacientul, starea lui generală de sănătate, sistemul de valori și, în sfârșit, disponibilitatea unui donator de celule stem adecvate . [46]

Acelor pacienţi care nu sunt indicaţi pentru transplant de celule stem după tratamentul de consolidare li se administrează imunoterapie cu o combinaţie de clorhidrat de histamină ( Ceplen ) şi proleukină . Un astfel de tratament poate reduce probabilitatea de recidivă cu 14%, prelungind remisiunea cu 50%. [47]

Astfel, chimioterapia de mare intensitate (HICT) și transplantul de măduvă osoasă sunt recunoscute ca terapie standard pentru AML. [48]

Cu toate acestea, rezultatele tratamentului, în ciuda răspunsurilor relativ mari la tineri, rămân nesatisfăcătoare la persoanele cu vârsta peste 65 de ani (30-50%) asociate cu mortalitate precoce (10%) și remisiune scurtă. Mai mult de jumătate cu LMA sunt pacienți mai în vârstă și/sau cu comorbidități semnificative, care, de regulă, nu pot primi regimuri de chimioterapie foarte toxice , prin urmare, doze mici de citarabină citarabină și tratament de susținere: antibioticele și transfuziile de sânge sunt utilizate pentru terapia lor .

Din 2010, agenții de hipometilare ( 5-azacitidină , decitabină) au fost recomandați în Statele Unite pentru tratamentul AML la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant de măduvă osoasă/chimioterapie intensivă. [49] În procesul de metilare a ADN-ului, agenții de hipometilare se leagă covalent de ADN-metiltransferaza, ceea ce duce la reactivarea genelor, după care diferențierea celulelor progenitoare hematopoietice și hematopoieza normală sunt restabilite . 5-azacitidina are un dublu mecanism de acțiune. Se integrează nu numai în molecula de ADN, ci și în molecula de ARN. Astfel, 5-azacitidina reduce cantitatea de ARN din celule, ceea ce duce la un efect citostatic, indiferent de faza celulară.

Pe baza rezultatelor studiului de fază 3 AZA-001, un studiu internațional, multicentric, cu grupe paralele, controlat, care compară pacienți cu MDS/AML cu risc ridicat ( criteriile OMS ) cu terapia standard de îngrijire (terapie adjuvantă, chimioterapie intensivă, doze mici). citarabină), azacitidina a fost înregistrată, inclusiv în Federația Rusă, pentru tratamentul acestor grupuri de pacienți. S-a demonstrat că azacitidina crește supraviețuirea globală a pacienților cu LMA de 2,5 ori ( criteriile OMS ). [cincizeci]

recidiva AML

Pentru recidiva AML, singurul tratament dovedit care poate fi eficient este transplantul de celule stem , cu condiția ca acesta să nu fi fost deja utilizat. [51] [52] [53]

Pacienților cu recurență LMA care nu sunt programați pentru transplant de celule stem hematopoietice sau care recidivă după transplantul de celule stem li se poate oferi tratament într-un studiu clinic, deoarece alegerea tratamentelor convenționale este foarte limitată. Substanța citostatică clofarabină este în prezent în curs de studii clinice și diferite metode de terapie țintită sunt, de asemenea, testate folosind inhibitori de farnesil transferază , decitabină și inhibitori de proteine ​​​​rezistenți la multidrog, inhibitori de citarabină histon deacetilază, blocanți ai angiogenezei, analogi de deoxiadenozine. Uneori, numărul limitat de terapii pentru LMA recurentă obligă cineva să apeleze la îngrijiri paliative .

În urma studiilor clinice, trioxidul de arsen a fost aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente ca tratament paliativ pentru leucemia promielocitară acută recidivante (APL). La fel ca ATGM, trioxidul de arsen este ineficient în alte subtipuri de AML. [54]

În 2000, Statele Unite au aprobat utilizarea gemtuzumab ozogamicin ( Mylotarg ), un medicament în care agentul citotoxic, antibioticul antitumoral calichimicin , se credea a fi asociat cu un anticorp monoclonal care livrează antibioticul exact celulei leucemice. [55]

Pe 20 iulie 2018, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat primul inhibitor IDH1, ivosidenib, pentru tratamentul pacienților cu LMA recurentă care au o mutație oncogenă IDH1. Terapia cu ivosidenib permite pacienților să obțină remiterea completă a LMA, precum și să reducă nevoia de transfuzii de eritrocite și trombocite . Studiul Ivosidenib a inclus 125 de pacienţi adulţi. CT a arătat un răspuns pozitiv complet la tratament la 30,4% dintre subiecți (de asemenea un răspuns cu recuperare hematologică parțială la 8,8% dintre pacienții la care numărul de celule leucemice a fost la un nivel moderat scăzut). Medicamentul a devenit primul medicament pentru tratamentul leucemiei mieloide acute aprobat în Statele Unite. Agios Pharmaceuticals a eliberat o autorizație de introducere pe piață pentru medicament. [56] [57]

Prognoza

Leucemia mieloidă acută este o boală vindecabilă. Probabilitatea de recuperare a fiecărui pacient este diferită, deoarece este determinată de mulți factori de prognostic. [58]

Citogenetica

Cel mai semnificativ factor de prognostic pentru AML este factorul citogenetic, adică „construcția” cromozomilor celulelor leucemice. Unele anomalii citogenetice sunt asociate cu rezultate foarte favorabile (de exemplu, 15;17 translocare în leucemia promielocitară acută. La aproximativ jumătate dintre pacienții cu LMA, starea citogenetică pare normală, acești pacienți sunt clasificați ca având o probabilitate medie de recidivă. Un număr a modificărilor citogenetice sunt asociate cu un prognostic prost și cu o probabilitate mare de recidivă după tratament [59] [60] [61]

Prima publicație care examinează asocierea modificărilor citogenetice cu prognosticul a apărut într-un raport al Consiliului de Cercetare Medicală în 1998. [62]

Exod Abateri Supraviețuire 5 ani Rata de recurență
Favorabil t(8;21), t(15;17), inv(16) 70% 33%
Satisfăcător Nedetectat, +8, +21, +22, del(7q), del(9q), Încălcări 11q23, toate celelalte modificări structurale sau numerice 48% cincizeci la sută
Advers −5, −7, del(5q), tulburări 3q, tulburări citogenetice combinate cincisprezece % 78%

Mai târziu, Southwestern Cancer Group și Eastern Cooperative Oncology Group [63] și mai târziu Cancer and Leukemia Research Group B au publicat alte liste, în mare măsură concurente, de modificări citogenetice prognostice în leucemie. [64]

Sindrom mielodisplazic anterior și prognostic AML

AML care se dezvoltă în prezența unui sindrom mielodisplazic sau a unui sindrom mieloproliferativ (așa-numitul AML secundar ) are un prognostic mai rău decât AML asociată tratamentului care apare după chimioterapie pentru o altă malignitate anterioară. Ambele afecțiuni sunt asociate cu o incidență ridicată a modificărilor citogenetice adverse. [65] [66] [67]

Alte semne prognostice ale LMA

Unele studii au corelat vârsta peste 60 de ani și nivelurile crescute de lactat dehidrogenază cu o probabilitate crescută de un rezultat slab. [68] Ca și în cazul majorității altor boli maligne, starea somatică generală (adică starea fizică generală a pacientului și activitatea sa vitală) are, de asemenea, o mare valoare prognostică.

S-a demonstrat că dublarea în tandem intrinsecă a tirozin kinazei FLT3 agravează prognosticul AML. [69] Tratamentul mai agresiv al unor astfel de pacienți, în special, transplantul de celule stem în prima remisie, nu a crescut durata de supraviețuire, astfel încât dublarea FLT3-tirozin kinazei nu are o semnificație clinică certă ca semn de prognostic favorabil. [70] Dublarea internă în tandem a tirozin kinazei FLT3 poate fi asociată cu leucostaza . [71]

Există acum studii pe scară largă privind semnificația clinică a mutațiilor în gena CD117 responsabilă pentru sinteza receptorului c-KIT al factorului de creștere a celulelor stem în AML. Importanta acestor studii este determinata de aparitia in practica clinica a inhibitorilor de tirozin kinaza , precum imatinib si sunitinib , care au capacitatea de a opri actiunea receptorului c-KIT . [72]

În plus, genele CEBPA , BAALC , ERG și NPM1 sunt studiate ca factori de prognostic și obiecte de tratament .

Evaluarea generală a rezultatelor tratamentului

Eficacitatea tratamentului în studiile clinice variază de la 20 la 45%. [73] [74] Cu toate acestea, studiile clinice implică pacienți mai tineri, precum și cei care sunt capabili să tolereze terapiile agresive. Eficacitatea tratamentului pentru toți pacienții, inclusiv vârstnicii și cei pentru care tratamentul agresiv este contraindicat, este probabil să fie mai scăzută. În cazul leucemiei promielocitare acute, eficacitatea tratamentului poate ajunge la 98%. [75]

Epidemiologie

Leucemia mieloidă acută este o boală malignă relativ rară. Astfel, 10.500 de cazuri noi de LMA sunt detectate anual în Statele Unite, iar incidența rămâne neschimbată din 1995 până în 2005. Mortalitatea prin LMA este de 1,2% din toate decesele cauzate de cancer din Statele Unite. [3]

Incidența LMA crește odată cu vârsta, vârsta medie la diagnostic fiind de 63 de ani. AML reprezintă aproximativ 90% din toate leucemiile acute la adulți, dar este rară la copii. [3]

Incidența LMA asociată cu un tratament anterior (adică, LMA cauzată de chimioterapie anterioară) este în creștere. În prezent, astfel de forme ajung la 10-20% din toate cazurile de LMA. [76] AML este puțin mai frecventă la bărbați, cu un raport de incidență de 1,3 la 1. [77]

Există unele diferențe geografice în incidența AML. La adulți, cea mai mare incidență este în America de Nord, Europa și Oceania, în timp ce incidența AML este mai mică în Asia și America Latină. [78] [79] În schimb, AML în copilărie este mai puțin frecventă în America de Nord și India decât în ​​alte părți ale Asiei. [80] Aceste diferențe pot fi determinate de caracteristicile genetice ale populației și de caracteristicile mediului.

Istorie

Prima descriere a leucemiei în literatura medicală datează din 1827, când medicul francez Alfred-Armand-Louis-Marie Velpeau a descris boala unui grădinar de 63 de ani, care s-a manifestat cu febră, slăbiciune, pietre la rinichi și marirea marcata a ficatului si a splinei . Velpo a observat că sângele pacientului semăna cu consistența „fulgii de ovăz lichid” și a sugerat că acest lucru se datorează celulelor albe din sânge. [81] În 1845, patologul din Edinburgh John Hughes Bennet a publicat un raport privind mai multe cazuri de deces ale pacienților care aveau o splina mărită și „sângele a fost schimbat în culoare și consistență”. Bennett a folosit termenul „leucocitemie” pentru a descrie modificările din sânge. [82]

Termenul de „leucemie” a fost introdus de celebrul patolog german Rudolf Virchow în 1847. Fiind primul cercetător care a folosit un microscop cu lumină în histopatologie , Virchow a fost primul om de știință care a descris un număr în exces de globule albe la pacienții cu manifestări clinice descrise de Velpeau și Bennett. Deoarece Virchow nu cunoștea cauza excesului de globule albe, a folosit termenul pur descriptiv „leucemie” (greacă: „sânge alb”) pentru a defini starea. [83]

Odată cu dezvoltarea metodelor moderne de cercetare a venit și înțelegerea multor detalii ale procesului de apariție și dezvoltare a leucemiei. Deja în 1877, Paul Ehrlich a dezvoltat o metodă de colorare a frotiurilor de sânge , care i-a permis să descrie în detaliu leucocitele normale și alterate. În 1889, Wilhelm Ebstein a inventat termenul de „leucemie acută” pentru a separa leucemiile cronice letale care se dezvoltă rapid și cele cronice cu debut relativ lent . . [84] Termenul „mieloid” a fost inventat de Neumann în 1869 când a descoperit că leucocitele sunt produse în măduva osoasă ( greaca veche : µυελός, myelos = măduva osoasă) și nu în splină. O metodă de diagnosticare a leucemiei prin examinarea unui frotiu de măduvă osoasă a fost descrisă pentru prima dată de Mozler în 1879. [85] În cele din urmă, în 1900 Naegeli, care a împărțit leucemia în mielocitară și limfocitară, a descris celula malignă a leucemiei mieloide acute, mieloblastul. [86] [87]

În 2008, secvența genelor din genomul unui pacient cu LMA a fost complet determinată. Genomul AML a fost primul care a fost descifrat în tumorile maligne. ADN-ul derivat din leucemie a fost comparat cu ADN-ul derivat din piele sănătoasă [88] și mutațiile mai multor gene care nu se credeau anterior a fi asociate cu boala au fost identificate în celulele leucemice.

Vezi și

Link -uri

Note

  1. ↑ Baza de date ontologie de boli  (engleză) - 2016.
  2. ↑ 1 2 Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.
  3. ↑ 1 2 3 Jemal A., Thomas A., Murray T., Thun M. Cancer statistics, 2002  // CA  : A Cancer Journal for Clinicians. - 2002. - Vol. 52 , nr. 1 . - P. 23-47 . - doi : 10.3322/canjclin.52.1.23 . — PMID 11814064 .
  4. ↑ 1 2 Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD Clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS ) a neoplasmelor mieloide   // Sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 2002. - Vol. 100 , nr. 7 . - P. 2292-2302 . - doi : 10.1182/blood-2002-04-1199 . — PMID 12239137 . Arhivat din original pe 17 decembrie 2009.
  5. ↑ 1 2 3 4 Hoffman, Ronald și colab. Hematologie: principii de bază și practică  (engleză) . — a 4-a.. — Sf. Louis, Mo. : Elsevier Churchill Livingstone, 2005. - P. 1074-1075. - ISBN 0-443-06629-9 .
  6. ↑ Abeloff, Martin și colab. Oncologie clinică  (neopr.) . — a 3-a.. — Sf. Louis, Mo. : Elsevier Churchill Livingstone, 2004. - S. 2834. - ISBN 0-443-06629-9 .
  7. ↑ Sanz G., Sanz M., Vallespí T., Cañizo M., Torrabadella M., García S., Irriguible D., San Miguel J. Două modele de regresie și un sistem de scoring pentru prezicerea supraviețuirii și planificarea tratamentului în sindroamele mielodisplazice: o analiză multivariată a factorilor de prognostic la 370 de  pacienţi //  Sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 1989. - Vol. 74 , nr. 1 . - P. 395-408 . — PMID 2752119 .
  8. ↑ Le Beau M., Albain K., Larson R., Vardiman J., Davis E., Blough R., Golomb H., Rowley J. Clinical and cytogenetic corelations in 63 patients with therapy-related myelodysplastic syndromes and acute nonlimfocytic leucemie : dovezi suplimentare pentru anomalii caracteristice ale cromozomilor nr. 5 și 7  //  Jurnalul de Oncologie Clinică : jurnal. - 1986. - Vol. 4 , nr. 3 . - P. 325-345 . — PMID 3950675 .
  9. ↑ Thirman M., Gill H., Burnett R., Mbangkollo D., McCabe N., Kobayashi H., Ziemin-van der Poel S., Kaneko Y., Morgan R., Sandberg A. Rearanjamentul genei MLL în leucemii acute limfoblastice și mieloide acute cu translocații cromozomiale 11q23  (engleză)  // The New England Journal of Medicine  : journal. - 1993. - Vol. 329 , nr. 13 . - P. 909-914 . - doi : 10.1056/NEJM199309233291302 . — PMID 8361504 .
  10. ↑ Austin H., Delzell E., Cole P. Benzen și leucemie. O revizuire a literaturii și o evaluare a riscurilor  // American Journal of  Epidemiology : jurnal. - 1988. - Vol. 127 , nr. 3 . - P. 419-439 . — PMID 3277397 .
  11. ↑ Linet, MS. Leucemiile: aspecte epidemiologice. Oxford University Press , New York, 1985.
  12. ↑ Bizzozero O., Johnson K., Ciocco A. Radiation-related leukemia in Hiroshima and Nagasaki, 1946–1964. I. Distribuția, incidența și timpul de apariție  (engleză)  // The New England Journal of Medicine  : journal. - 1966. - Vol. 274 , nr. 20 . - P. 1095-1101 . — PMID 5932020 .
  13. ↑ Yoshinaga S., Mabuchi K., Sigurdson A., Doody M., Ron E. Cancer risks among radiologists and radiologic technologists: review of epidemiologic studies  //  Radiology: journal. - 2004. - Vol. 233 , nr. 2 . - P. 313-321 . - doi : 10.1148/radiol.2332031119 . — PMID 15375227 .
  14. ↑ Taylor GM, Birch JM Baza ereditară a leucemiei umane // Leucemia  (neopr.) / Henderson ES, Lister TA, Greaves MF. — al 6-lea. — Philadelphia: WB Saunders, 1996. - S.  210 . - ISBN 0-7216-5381-2 .
  15. ↑ Horwitz M., Goode EL, Jarvik GP Anticipation in familial leukemia  // American  Journal of Human Genetics. - 1996. - Vol. 59 , nr. 5 . - P. 990-998 . — PMID 8900225 . PMC 1914843
  16. ↑ Crittenden LB O interpretare a agregării familiale bazată pe mai mulți factori genetici și de mediu  //  Analele Academiei de Științe din New York : jurnal. - 1961. - Vol. 91 . - P. 769-780 . - doi : 10.1111/j.1749-6632.1961.tb31106.x . — PMID 13696504 .
  17. ↑ Horwitz M. The genetics of familial  leukemia (neopr.)  // Leukemia. - 1997. - T. 11 , nr 8 . - S. 1347-1359 . - doi : 10.1038/sj.leu.2400707 . — PMID 9264391 .
  18. ↑ Gunz FW, Veale AM ​​​​Leucemie la rude apropiate--accident sau predispoziție? (engleză)  // Jurnalul Institutului Național al Cancerului. - 1969. - Vol. 42 , nr. 3 . - P. 517-524 . — PMID 4180615 .
  19. ↑ Evans D., Steward J. Sindromul Down și leucemia  //  The Lancet . - Elsevier , 1972. - Vol. 2 , nr. 7790 . — P. 1322 . - doi : 10.1016/S0140-6736(72)92704-3 . — PMID 4117858 .
  20. ↑ Abeloff, Martin și colab. (2004), p. 2834.
  21. ↑ Baldus CD, Mrózek K., Marcucci G., Bloomfield CD Rezultatul clinic al pacienților cu leucemie mieloidă acută de novo cu citogenetică normală este afectat de modificări genetice moleculare: o revizuire concisă  // British  Journal of Hematology : jurnal. - 2007. - iunie ( vol. 137 , nr. 5 ). - P. 387-400 . - doi : 10.1111/j.1365-2141.2007.06566.x . — PMID 17488484 .
  22. ↑ Abeloff, Martin și colab. (2004), p. 2835.
  23. ↑ Harris N., Jaffe E., Diebold J., Flandrin G., Muller-Hermelink H., Vardiman J., Lister T., Bloomfield C. Clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății a bolilor neoplazice ale țesuturilor hematopoietice și limfoide. Raportul reuniunii comitetului consultativ clinic, Airlie House, Virginia, noiembrie 1997  //  Annals of Oncology : jurnal. - 1999. - Vol. 10 , nr. 12 . - P. 1419-1432 . - doi : 10.1023/A:1008375931236 . — PMID 10643532 .
  24. ↑ Grimwade D., Howe K., Langgabeer S., Davies L., Oliver F., Walker H., Swirsky D., Wheatley K., Goldstone A., Burnett A., Solomon E. Stabilishing the present of the t. (15;17) în suspiciunea de leucemie promielocitară acută: evaluarea citogenetică, moleculară și a imunofluorescenței PML a pacienților înscriși în studiul MRC ATRA. Grupul de lucru MRC pentru leucemie pentru adulți  // British Journal of  Hematology : jurnal. - 1996. - Vol. 94 , nr. 3 . - P. 557-573 . — PMID 8790159 .
  25. ↑ Fialkow PJ Originea clonală a tumorilor umane  //  Biochimica et Biophysica Acta. - 1976. - Vol. 458 , nr. 3 . - P. 283-321 . - doi : 10.1016/0304-419X(76)90003-2 . — PMID 1067873 .
  26. ↑ Fialkow PJ, Janssen JW, Bartram CR Remisiile clonale în leucemia acută nelimfocitară: dovezi pentru o patogeneză în mai multe etape a   malignității // Sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 1991. - 1 aprilie ( vol. 77 , nr. 7 ). - P. 1415-1417 . — PMID 2009365 . Arhivat din original pe 23 septembrie 2009.
  27. ↑ Bonnet D., Dick JE Leucemia mieloidă acută umană este organizată ca o ierarhie care provine dintr-o celulă hematopoietică primitivă  // Nature Medicine  : journal  . - 1997. - Vol. 3 , nr. 7 . - P. 730-737 . - doi : 10.1038/nm0797-730 . — PMID 9212098 .
  28. ↑ Abeloff, Martin și colab. (2004), pp. e2831-32.
  29. ↑ Wintrobe's Clinical Hematology  (nedefinit) / Greer JP et al.. - 11th. - Philadelphia: Lippincott, Williams și Wilkins, 2004. - S. 2045-2062. — ISBN 0781736501 .
  30. ↑ Melnick A., Licht JD Deconstruirea unei boli: RARα, partenerii săi de fuziune și rolurile lor în patogeneza leucemiei promielocitare   acute // Sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 1999. - 15 mai ( vol. 93 , nr. 10 ). - P. 3167-3215 . — PMID 10233871 . Arhivat din original pe 17 decembrie 2009.
  31. ↑ Abeloff, Martin și colab. (2004), p. 2828.
  32. ↑ Leucemie mieloidă acută Arhivată 26 septembrie 2009 la Wayback Machine de la Spitalul Mount Sinai
  33. ↑ 1 2 Abeloff, Martin et al. (2004), pp. 2835-39.
  34. ↑ Bishop J. The treatment of adult acute myeloid leukemia  (neopr.)  // Semin Oncol. - 1997. - T. 24 , nr 1 . - S. 57-69 . — PMID 9045305 .
  35. ↑ Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR, et al. O investigație randomizată a citozinei arabinozide în doză mare față de doză standard cu daunorubicină la pacienții cu leucemie mieloidă acută netratată anterior: un   studiu Southwest Oncology Group // Blood : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 1996. - 15 octombrie ( vol. 88 , nr. 8 ). - P. 2841-2851 . — PMID 8874180 . Arhivat din original pe 23 septembrie 2009.
  36. ↑ Bishop JF, Matthews JP, Young GA, et al. Un studiu randomizat al citarabinei cu doze mari în inducerea în leucemia mieloidă   acută // Sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 1996. - 1 martie ( vol. 87 , nr. 5 ). - P. 1710-1717 . — PMID 8634416 . Arhivat din original pe 21 aprilie 2009.
  37. ↑ Huang ME, Ye YC, Chen SR, et al. Utilizarea acidului retinoic all-trans în tratamentul leucemiei promielocitare   acute // Sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 1988. - 1 august ( vol. 72 , nr. 2 ). - P. 567-572 . — PMID 3165295 . Arhivat din original pe 23 septembrie 2009.
  38. ↑ Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA, et al. Acidul all-trans-retinoic în leucemia promielocitară acută  (engleză)  // The New England Journal of Medicine . - 1997. - Vol. 337 , nr. 15 . - P. 1021-1028 . - doi : 10.1056/NEJM199710093371501 . — PMID 9321529 .
  39. ↑ Fenaux P., Chastang C., Chevret S., et al. O comparație randomizată a întregului acid transretinoic (ATRA), urmată de chimioterapie și ATRA plus chimioterapie și rolul terapiei de întreținere în leucemia promielocitară acută nou diagnosticată.   Grupul European APL // Sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 1999. - 15 august ( vol. 94 , nr. 4 ). - P. 1192-1200 . — PMID 10438706 . Arhivat din original la 31 octombrie 2010.
  40. ↑ FDA aprobă combinația de daunorubicină-citarabină încapsulată în lipozomi pentru adulții cu unele tipuri de LMA cu prognostic prost - (aprobat de FDA Vyxeos, Jazz Pharmaceuticals, Inc  ) . Food and Drug Administration (3 august 2017). Preluat la 8 august 2017. Arhivat din original la 2 noiembrie 2017.
  41. ↑ SUA aprobă un nou medicament pentru leucemia mieloidă acută . Consultat la 30 noiembrie 2018. Arhivat din original pe 30 noiembrie 2018.
  42. ↑ Estey E. Treatment of acute myelogenous  leukemia (neopr.)  // Oncology (Williston Park). - 2002. - T. 16 , nr 3 . - S. 343-352 . — PMID 15046392 .
  43. ↑ Cassileth P., Harrington D., Hines J., Oken M., Mazza J., McGlave P., Bennett J., O'Connell M. Chimioterapia de  întreținere prelungește durata remisiunii în leucemia nelimfocitară acută la adulți  // Journal of Clinical Oncology : jurnal. - 1988. - Vol. 6 , nr. 4 . - P. 583-587 . — PMID 3282032 .
  44. ↑ Cassileth PA, Harrington DP, Hines JD, et al. Chimioterapia de întreținere prelungește durata remisiunii în leucemia nelimfocitară acută la adulți  //  Journal of Clinical Oncology : jurnal. - 1988. - Vol. 6 , nr. 4 . - P. 583-587 . — PMID 3282032 .
  45. ↑ Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al. Chimioterapia intensivă postremisie la adulții cu leucemie mieloidă acută. Cancer și leucemie Grupa B  (engleză)  // The New England Journal of Medicine  : jurnal. - 1994. - Vol. 331 , nr. 14 . - P. 896-903 . - doi : 10.1056/NEJM199410063311402 . — PMID 8078551 .
  46. ↑ 1 2 Appelbaum FR, Baer MR, Carabasi MH, et al. Ghid de practică NCCN pentru leucemia mielogenă acută  (nedefinită)  // Oncologie (Williston Park, NY). - 2000. - T. 14 , Nr. 11A . - S. 53-61 . — PMID 11195419 .
  47. ↑ Brune M., Castaigne S., Catalano J., et al. Supraviețuire îmbunătățită fără leucemie după imunoterapia postconsolidare cu diclorhidrat de histamină și interleukină-2 în leucemia mieloidă acută: rezultatele unui studiu randomizat de fază   3 // Sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 2006. — iulie ( vol. 108 , nr. 1 ). - P. 88-96 . - doi : 10.1182/blood-2005-10-4073 . — PMID 16556892 . Arhivat din original pe 25 martie 2010.
  48. ↑ Savchenko V.G., Parovichnikova E.N., et al. Tratamentul leucemiei acute  (neopr.)  // M.: Medpress-inform. - 2004. - T. 224 .
  49. ↑ NCCN - Ghiduri pentru cancer bazate pe dovezi, Compendiu de medicamente oncologice, Educație medicală continuă în oncologie . Consultat la 31 octombrie 2011. Arhivat din original pe 27 august 2011.
  50. ↑ Fenaux P., Mufti J., Hellstrom-Lindberg E., et al. Azacitidina prelungește supraviețuirea globală în comparație cu regimurile de îngrijire convenționale la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută cu număr scăzut de blasturi de măduvă osoasă  // J Clin Oncol 28 (  4): jurnal. - 2010. - P. 562-569 .
  51. ↑ Abeloff, Martin și colab. (2004), pp. 2840-41.
  52. ↑ Editorial Appelbaum FR : Cine poate obține celule stem transplantate cu AML?  // Leucemie : jurnal. - 2001. - T. 15 , nr 4 . - S. 680-682 . — PMID 11368380 .
  53. ↑ Appelbaum FR Adresă principală: transplantul de celule hematopoietice dincolo de prima remisiune  //  Leucemie : jurnal. - 2002. - Vol. 16 , nr. 2 . - P. 157-159 . - doi : 10.1038/sj.leu.2402345 . — PMID 11840278 .
  54. ↑ Soignet SL, Frankel SR, Douer D., et al. Studiu multicentric din Statele Unite ale Americii asupra trioxidului de arsen în leucemia promielocitară acută recidivă  //  Journal of Clinical Oncology : jurnal. - 2001. - 15 septembrie ( vol. 19 , nr. 18 ). - P. 3852-3860 . — PMID 11559723 .
  55. ↑ Sievers EL, Larson RA, Stadtmauer EA, et al. Eficacitatea și siguranța gemtuzumab-ozogamicinei la pacienții cu leucemie mieloidă acută CD33 pozitivă la prima recădere  //  Journal of Clinical Oncology : jurnal. - 2001. - 1 iulie ( vol. 19 , nr. 13 ). - P. 3244-3254 . — PMID 11432892 .
  56. ↑ FDA aprobă primul inhibitor IDH1 pentru tratamentul leucemiei mieloide acute . Preluat la 24 iulie 2018. Arhivat din original la 24 iulie 2018.
  57. ↑ FDA aprobă primul tratament țintit pentru pacienții cu leucemie mieloidă acută recidivă sau refractară care au o anumită mutație genetică . Preluat la 24 iulie 2018. Arhivat din original la 24 iulie 2018.
  58. ↑ Estey E. Factori de prognostic în leucemia mielogenă acută  (neopr.)  // Leucemie. - 2001. - T. 15 , nr 4 . - S. 670-672 . — PMID 11368376 .
  59. ↑ Wheatley K., Burnett A., Goldstone A., Gray R., Hann I., Harrison C., Rees J., Stevens R., Walker H. Un indice simplu, robust, validat și foarte predictiv pentru determinarea terapie orientată spre risc în leucemia mieloidă acută derivată din studiul MRC AML 10. Grupurile de lucru privind leucemia pentru adulți și copii ale Consiliului de Cercetare Medicală din Regatul Unit  // British Journal of  Hematology : jurnal. - 1999. - Vol. 107 , nr. 1 . - P. 69-79 . — PMID 10520026 .
  60. ↑ Slovak M., Kopecky K., Cassileth P., Harrington D., Theil K., Mohamed A., Paietta E., Willman C., Head D., Rowe J., Forman S., Appelbaum F. Analiza cariotipică prezice rezultatul terapiei de preremisie și postremisie în leucemia mieloidă acută la adulți: un studiu al grupului de oncologie Southwest/Eastern Cooperative Oncology Group  (engleză)  // sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 2000. - 15 decembrie ( vol. 96 , nr. 13 ). - P. 4075-4083 . — PMID 11110676 . Arhivat din original pe 10 aprilie 2010.
  61. ↑ Byrd J., Mrózek K., Dodge R., Carroll A., Edwards C., Arthur D., Pettenati M., Patil S., Rao K., Watson M., Koduru P., Moore J., Stone R., Mayer R., Feldman E., Davey F., Schiffer C., Larson R., Bloomfield C. Anomaliile citogenetice pre-tratament sunt predictive pentru succesul inducției, incidența cumulativă a recăderii și supraviețuirea globală la pacienții adulți cu acută de novo. leucemie mieloidă: rezultate de la cancer și leucemie grupa B (CALGB 8461  )  // sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 2002. - Vol. 100 , nr. 13 . - P. 4325-4336 . - doi : 10.1182/blood-2002-03-0772 . — PMID 12393746 . Arhivat din original pe 10 aprilie 2010.
  62. ↑ Grimwade D., Walker H., Oliver F., et al. Importanța citogeneticii diagnostice asupra rezultatului în AML: analiza a 1612 pacienți intrat în studiul MRC AML 10.   Grupurile de lucru pentru leucemia pentru adulți și copii ale Consiliului de Cercetare Medicală // Sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 1998. - 1 octombrie ( vol. 92 , nr. 7 ). - P. 2322-2333 . — PMID 9746770 . Arhivat din original la 30 ianuarie 2010.
  63. ↑ Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al. Analiza cariotipică prezice rezultatul terapiei de preremisie și postremisie în leucemia mieloidă acută la adulți: un   studiu al grupului de oncologie sud-vest/grupului de oncologie cooperativă de Est // sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 2000. - Vol. 96 , nr. 13 . - P. 4075-4083 . — PMID 11110676 . Arhivat din original la 30 ianuarie 2010.
  64. ↑ Byrd J., Mrózek K., Dodge R., Carroll A., Edwards C., Arthur D., Pettenati M., Patil S., Rao K., Watson M., Koduru P., Moore J., Stone R., Mayer R., Feldman E., Davey F., Schiffer C., Larson R., Bloomfield C. Anomaliile citogenetice pre-tratament sunt predictive pentru succesul inducției, incidența cumulativă a recăderii și supraviețuirea globală la pacienții adulți cu acută de novo. leucemie mieloidă: rezultate de la cancer și leucemie grupa B (CALGB 8461  )  // sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 2002. - Vol. 100 , nr. 13 . - P. 4325-4336 . - doi : 10.1182/blood-2002-03-0772 . — PMID 12393746 . Arhivat din original pe 10 aprilie 2010.
  65. ↑ Thirman M., Larson R. Leucemie mieloidă legată de terapie  (neopr.)  // Hematol Oncol Clin North Am. - 1996. - T. 10 , nr 2 . - S. 293-320 . - doi : 10.1016/S0889-8588(05)70340-3 . — PMID 8707757 .
  66. ↑ Rowley J., Golomb H., Vardiman J.  Anomalii cromozomiale nonrandom în leucemia acută și sindroamele dismielopoietice la pacienții cu boală malignă tratată anterior  // Sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 1981. - 1 octombrie ( vol. 58 , nr. 4 ). - P. 759-767 . — PMID 7272506 .  (link indisponibil)
  67. ↑ Pedersen-Bjergaard J., Andersen M., Christiansen D., Nerlov C. Genetic pathways in therapy-related myelodysplasia and acute myeloid   leukemia // Blood : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 2002. - Vol. 99 , nr. 6 . - P. 1909-1912 . - doi : 10.1182/sânge.V99.6.1909 . — PMID 11877259 . Arhivat din original pe 23 septembrie 2009.
  68. ↑ Haferlach T., Schoch C., Löffler H., et al. Displazia morfologică în leucemia mieloidă acută de novo (AML) este legată de citogenetica nefavorabilă, dar nu are relevanță prognostică independentă în condițiile terapiei intensive de inducție: rezultatele unei analize multiparametrice din studiile German AML Cooperative Group  //  Journal of Clinical Oncology : jurnal. - 2003. - Vol. 21 , nr. 2 . - P. 256-265 . - doi : 10.1200/JCO.2003.08.005 . — PMID 12525517 .
  69. ↑ Schnittger S., Schoch C., Dugas M., Kern W., Staib P., Wuchter C., Löffler H., Sauerland C., Serve H., Büchner T., Haferlach T., Hiddemann W. Analysis of Mutații de lungime FLT3 la 1003 pacienți cu leucemie mieloidă acută: corelație cu citogenetică, subtip FAB și prognostic în studiul AMLCG și utilitate ca marker pentru detectarea  bolii reziduale minime //  Sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 2002. - Vol. 100 , nr. 1 . - P. 59-66 . - doi : 10.1182/sânge.V100.1.59 . — PMID 12070009 . Arhivat din original pe 15 mai 2010.
  70. ↑ Gale RE, Hills R., Kottaridis PD, et al. Nu există dovezi că statutul FLT3 ar trebui să fie considerat un indicator pentru transplant în leucemia mieloidă acută (AML): o analiză a 1135 de pacienți, excluzând leucemia acută promielocitară, din Marea Britanie MRC AML10 și 12   studii // Sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 2005. - Vol. 106 , nr. 10 . - P. 3658-3665 . - doi : 10.1182/blood-2005-03-1323 . — PMID 16076872 . Arhivat din original pe 9 februarie 2011.
  71. ↑ Thornton KA, Levis M. Imagini în medicina clinică. Mutația FLT3 și leucemia mielogenă acută cu leucostază  (engleză)  // The New England Journal of Medicine  : jurnal. - 2007. - Vol. 357 , nr. 16 . — P. 1639 . - doi : 10.1056/NEJMicm064764 . — PMID 17942876 .
  72. ↑ Paschka P., Marcucci G., Ruppert AS, et al. Semnificația prognostică adversă a mutațiilor KIT în leucemia mieloidă acută la adulți cu inv(16) și t(8;21): un studiu de grup B de cancer și leucemie  //  Journal of Clinical Oncology : jurnal. - 2006. - Vol. 24 , nr. 24 . - P. 3904-3911 . - doi : 10.1200/JCO.2006.06.9500 . — PMID 16921041 .
  73. ↑ Cassileth PA, Harrington DP, Appelbaum FR, et al. Chimioterapia comparativ cu transplantul de măduvă osoasă autolog sau alogen în gestionarea leucemiei mieloide acute în prima remisiune  //  The New England Journal of Medicine  : jurnal. - 1998. - Vol. 339 , nr. 23 . - P. 1649-1656 . - doi : 10.1056/NEJM199812033392301 . — PMID 9834301 .
  74. ↑ Matthews JP, Bishop JF, Young GA, et al. Modele de eșec cu intensificarea crescândă a chimioterapiei de inducție pentru leucemia mieloidă acută  // British  Journal of Hematology : jurnal. - 2001. - Vol. 113 , nr. 3 . - P. 727-736 . - doi : 10.1046/j.1365-2141.2001.02756.x . — PMID 11380464 .
  75. ↑ Sanz MA, Lo Coco F., Martín G., et al. Definiția riscului de recădere și rolul medicamentelor nonantracicline pentru consolidare la pacienții cu leucemie promielocitară acută: un studiu comun al   grupurilor de cooperare PETHEMA și GIMEMA // Sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 2000. - 15 august ( vol. 96 , nr. 4 ). - P. 1247-1253 . — PMID 10942364 . Arhivat din original pe 27 mai 2010.
  76. ↑ Leone G., Mele L., Pulsoni A., Equitani F., Pagano L. The incidence of secondary leukemias  //  Haematologica. - 1999. - 1 octombrie ( vol. 84 , nr. 10 ). - P. 937-945 . — PMID 10509043 .
  77. ↑ Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T., Thun M. Cancer statistics, 2001  // CA  : A Cancer Journal for Clinicians. - 2001. - Vol. 51 , nr. 1 . - P. 15-36 . - doi : 10.3322/canjclin.51.1.15 . — PMID 11577478 .
  78. ↑ Linet MS Leucemiile: aspecte epidemiologice. // Monografii în epidemiologie și biostatistică  (engleză) / Lilienfeld AM. - New York: Oxford University Press , 1985. - P. I. - ISBN 0195034481 .
  79. ↑ Aoki K., Kurihars M., Hayakawa N., et al. Rata de deces pentru neoplasmele maligne pentru anumite locuri în funcție de sex și grup de vârstă de cinci ani în 33 de țări 1953–57 până la  1983–87 . - Nagoya, Japonia: University of Nagoya Press, International Union Against Cancer, 1992.
  80. ↑ Bhatia S., Neglia JP Epidemiology of childhood acute myelogenous  leukemia //  J. Pediatr. Hematol. oncol. : jurnal. - 1995. - Vol. 17 , nr. 2 . - P. 94-100 . - doi : 10.1097/00043426-199505000-00002 . — PMID 7749772 .
  81. ↑ Hoffman și colab. 2005, pag. 1071
  82. ↑ Bennett JH Două cazuri de hipertrofie a splinei și ficatului, în care moartea a avut loc prin supurația de sânge  //  Edinburgh Med Surg J : jurnal. - 1845. - Vol. 64 . - P. 413 .
  83. ↑ Virchow, R. Die Leukämie // Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medizin  (germană) / Virchow R.. - Frankfurt: Meidinger, 1856. - S. 190.
  84. ↑ Ebstein W. Über die acute Leukämie und Pseudoleukämie  (neopr.)  // Deutsch Arch Klin Med. - 1889. - T. 44 . - S. 343 .
  85. ↑ Mosler F. Klinische Symptome und Therapie der medullären Leukämie  (germană)  // Berl Klin Wochenschr : magazin. - 1876. - Bd. 13 . - S. 702 .
  86. ↑ Naegeli O. Über rothes Knochenmark und  Myeloblasten (neopr.)  // Deutsch Med Wochenschr. - 1900. - T. 26 . - S. 287 .
  87. ↑ Zhen-yi, Wang. Ham-Wasserman Lectură: Tratamentul leucemiei acute prin inducerea diferențierii și apoptozei  (engleză)  // Hematologie : jurnal. - 2003. - Vol. 2003 . — P. 1 . - doi : 10.1182/asheducation-2003.1.1 . — PMID 14633774 . Arhivat din original pe 3 octombrie 2011.
  88. ↑ Ley TJ, Mardis ER, Ding L., et al. Secvențierea ADN a unui genom de leucemie mieloidă acută normală citogenetic  (engleză)  // Nature (journal)  : journal. - 2008. - Vol. 456 , nr. 7218 . - P. 66-72 . - doi : 10.1038/nature07485 . — PMID 18987736 .
  Accesați articolul Wikidata  Dicționare și enciclopedii
În cataloagele bibliografice
 Sânge
hematopoieza
Componente
Biochimie
Boli
Vezi și: Hematologie , Oncohematologie