| Neuropatia optică ereditară a lui Leber | |
|---|---|
| ICD-10 | H 47,2 |
| MKB-10-KM | H47.22 și H47.2 |
| ICD-9 | 377,16 |
| OMIM | 535000 |
| BoliDB | 7340 |
| Plasă | D029242 |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Neuropatia optică ereditară a lui Leber LHON , sau atrofia nervului optic al lui Leber , este o degenerare mitocondrială ereditară (transmisă de la mamă la descendent) a celulelor ganglionare (RCC) ale retinei și a axonilor acestora , care duce la pierderea acută sau aproape acută a vederii centrale. ; afectează preponderent bărbații tineri. Cu toate acestea, LHON se transmite numai matern, în primul rând datorită mutațiilor (non-nucleare) în genomul mitocondrial și numai ovulul contribuie la mitocondriile din germen . LHON este de obicei asociat cu unul dintre cele trei mitocondriale patogeneMutații punctuale ADN (mtDNA) . Aceste mutații acționează asupra nucleotidelor și repoziționează 11778 G în A , 3460 G în A și , respectiv, 14484 T în C , în subunitățile ND4, ND1 și Nd6 ale genelor din complexul I al catenelor de fosforilare oxidativă din mitocondrii. Masculii nu pot transmite boala urmașilor lor. [unu]
Această boală a fost descrisă pentru prima dată de oftalmologul german Theodor Leber (1840–1917) în 1871. [2] În articolul său, Leber a descris patru familii în care tinerii sufereau de pierderea bruscă a vederii la ambii ochi simultan sau secvenţial. Inițial s-a crezut că boala este asociată cu cromozomul X, dar ulterior s-a dovedit că este de natură mitocondrială [3] . Mutația a fost identificată pentru prima dată în 1988 de Wallace și colab., care au găsit substituții de nucleotide de guanină (G) cu adenozină (A) la poziția 11778 în nouă familii [4] . Această mutație transformă arginina -340 foarte conservată a NADH dehidrogenazei, complexul I din lanțul respirator mitocondrial, în histidină . Alte două mutații care provoacă această boală au fost identificate în 1991 (substituția G la A la poziția 3460) [5] și 1992 ( substituția timidinei (T) la citozină (C) la poziția 14484) [6] . Aceste trei mutații reprezintă peste 95% din cazuri: mutația la poziția 11778 - 50-70% din cazuri, mutația 14484 - 10-15% și mutația 3460 - 8-25%.
Clinic - debut acut al pierderii vederii, mai întâi într-un ochi și apoi după o perioadă de timp de la câteva săptămâni la câteva luni - în celălalt. Debutul este de obicei în adolescență, dar vârstele inițiale au fost raportate în intervalul 7-75 de ani. Vârsta de început este puțin mai mare la femei (interval 19-55 ani: medie 31,3 ani) decât la bărbați (interval 15-53 ani: medie 24,3 ani). Raportul dintre masculi și femele variază în funcție de mutații: 3:1 pentru 3460 G>A, 6:1 pentru 11778 G>A și 8:1 pentru 14484 T>C.
Aceasta se dezvoltă de obicei într-o atrofie foarte severă a nervului optic și pierderea permanentă a acuității vizuale , afectând ambii ochi simultan (25% din cazuri) sau secvenţial (75% din cazuri), cu un interval mediu de 8 săptămâni. În cazuri rare, doar un ochi poate fi afectat. În stadiul acut, care durează câteva săptămâni, ochiul afectat prezintă umflarea stratului de fibre nervoase, în special în fasciculii arcuați și vasele paripilare lărgite sau telangiectatice și sinuoase (microangiopatie). Principalele caracteristici sunt vizibile la oftalmoscopie , înainte sau după pierderea vederii. Defectele pupilei pot fi observate și în stadiul acut. Analiza arată acuitate vizuală redusă, pierderea vederii culorilor și scotom tiflocentric la testarea câmpului vizual .
„LHON Plus” este numele dat cazurilor rare de boală în prezența altor afecțiuni patologice. [7] Simptomele acestei forme superioare de boală includ pierderea capacității creierului de a controla mișcările musculare, tremurături și aritmii cardiace . [8] În multe cazuri, LHON Plus a fost comparat cu scleroza multiplă din cauza disfuncției musculare asociate cu tulburări ale creierului. [9]
Neuropatia optică ereditară a lui Leber este o afecțiune asociată cu modificări ale ADN-ului mitocondrial. Deși majoritatea ADN-ului este împachetat în cromozomi în nucleu, mitocondriile au un genom mitocondrial distinct format din ADNmt.
Mutațiile genelor MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L și MT-Nd6 cauzează neuropatia optică ereditară a lui Leber. [10] Aceste gene codifică porțiunea de membrană a proteinei NADH dehidrogenază implicată în funcția mitocondrială normală a fosforilării oxidative . Fosforilarea oxidativă folosește o serie de patru complexe mari multi-enzime care sunt toate încorporate în membrana mitocondrială interioară pentru a transforma oxigenul și monozaharidele în energie. Mutațiile în oricare dintre gene perturbă acest proces, provocând diferite sindroame în funcție de tipul de mutație și de alți factori. Rămâne neclar modul în care aceste modificări genetice duc la moartea celulelor în nervul optic și la alte simptome specifice ale neuropatiei optice ereditare a lui Leber.
În populația din nordul Europei, aproximativ unul din 9.000 de persoane are unul dintre cele trei tipuri principale de mutații LHON. [11] [12] Prevalența bolii în Europa este între 1:30.000 și 1:50.000.
Mutația LHON ND4 G11778A domină ca principală mutație în majoritatea țărilor lumii, cu 70% din cazuri în Europa de Nord și 90% din cazuri în țările asiatice. Datorită efectului fondator , mutația LHON T14484C ND6 apare în 86% din cazurile LHON din Quebec , Canada . [13]
Mai mult de 50 la suta dintre barbati si mai mult de 85 la suta dintre femeile cu mutatie nu au avut niciodata pierderea vederii sau probleme medicale asociate. Tipul specific de mutație poate prezice probabilitatea de penetrare , severitatea bolii și probabilitatea de recuperare vizuală la cei afectați. De obicei, o femeie care poartă homoplasmatic o mutație majoră a LHON are un risc de ~40% de a avea un fiu afectat și un risc de ~10% de a avea o fiică afectată.
Factori suplimentari pot determina dacă o persoană dezvoltă semne și simptome ale acestei tulburări. Pot fi utilizați factori de mediu, cum ar fi fumatul și consumul de alcool, deși cercetările asupra acestor factori au fost inconsecvente. Cercetătorii studiază, de asemenea, modificări ale genelor suplimentare, în special ale genelor de pe cromozomul X, [14] [15] contribuția lor la dezvoltarea semnelor și simptomelor. Gradul de heteroplasmie , procentul de mitocondrii care au alele mutante, poate juca, de asemenea, un rol. [16] Modelele de alele mitocondriale numite haplogrupuri pot influența, de asemenea, expresia mutațiilor. [17]
Patologia oculară este limitată la un strat de celule ganglionare retiniene , în special la nodul maculopapilar. Degenerarea este evidentă de la celulele ganglionare ale organelor retiniene la căile axonale care duc la corpul geniculat lateral lateral . Datele experimentale arată o încălcare a transportului de glutamat și o creștere a speciilor reactive de oxigen (ROS), provocând apoptoza celulelor ganglionare retiniene. În plus, experimentele arată că, în general, fără LHON, celulele ganglionare retiniene produc mai puțin superoxid de radical liber puternic decât alți neuroni normali din sistemul nervos central. [18] În experimentele cu vectori virali care cresc superoxid dismutaza 2 la cibrizii LHON [19] sau modelele animale LHON sau în utilizarea glutationului exogen la cibrizii LHON [20] , s-a demonstrat că există riscul decesului persoanelor afectate de LHON. celule ganglionare retiniene din apoptoză. Aceste experimente pot explica parțial preferința pentru moartea celulelor ganglionare retiniene afectate de LHON față de neuronii SNC care poartă și mitocondriile afectate de LHON.
Fără cunoștințe despre istoricul familiei LHON, diagnosticul necesită de obicei o evaluare neuro-oftalmică și un test de sânge pentru evaluarea ADN-ului mitocondrial. [21] Aici este important să excludem influența altor cauze posibile de pierdere a vederii și a unor sindroame asociate importante, cum ar fi anomaliile sistemice ale conducției electrice cardiace. Prognosticul pentru victimele care rămân incurabile înseamnă aproape întotdeauna pierderea semnificativă continuă a vederii la ambii ochi. Verificările regulate ale acuității vizuale și controalele perimetriei sunt recomandate pentru următorii pași ai persoanelor afectate. Există o terapie pentru unele cazuri de această boală, în special pentru debutul precoce al bolii. În plus, protocoale experimentale de tratament sunt în curs de desfășurare. [23] Ar trebui oferită consiliere genetică. Sănătatea și stilul de viață trebuie reevaluate, în special în lumina teoriilor toxice și alimentare ale expresiei genelor. Ajutoarele văzătoare și lucrările de restaurare ar trebui să fie folosite pentru a ajuta la salvarea locurilor de muncă.
Pentru cei care poartă mutația LHON, markerii preclinici pot fi utilizați pentru a monitoriza progresul. [24] De exemplu, fotografia fundului de ochi poate monitoriza umflarea stratului de fibre nervoase. Tomografia cu coerență optică poate fi utilizată pentru a studia mai detaliat grosimea stratului de fibre nervoase retiniene . Testarea vederii culorilor roșu-verde poate detecta pierderea. Sensibilitatea la contrast poate fi redusă. Poate fi prezentă o electroretinogramă anormală sau un potențial evocat vizual . Neuron-enolaza și markerii axonilor lanțului greu al neurofilamentului sanguin pot prezice starea de conversie pentru cei afectați.
Cianocobalamina (o formă de vitamina B12) trebuie evitată, deoarece poate duce la orbire la pacienții cu boala Leber.
În general, se recomandă evitarea toxinelor din nervul optic, în special tutunul și alcoolul. Se știe că unele medicamente eliberate pe bază de rețetă prezintă riscuri potențiale, așa că toate medicamentele trebuie privite cu suspiciune și verificate pentru risc înainte de utilizare. Etambutol, în special, a fost implicat ca un impuls pentru pierderea vederii la purtătorii de LHON. Într-adevăr, neuropatiile optice toxice și nutriționale pot avea simptome suprapuse, mecanisme ale bolii mitocondriale și control cu LHON. [25] De notat, atunci când un pacient a experimentat o criză hipertensivă ca urmare a LHON sau a neuropatiei optice toxice/nutritive care complică procesul bolii, nitroprusiatul (denumire comercială: Nipride) nu trebuie utilizat din cauza riscului crescut de ischemie a nervului optic. ca o consecinţă a unei reacţii la acest medicament antihipertensiv.un medicament. [26]
Într -un studiu mic controlat cu placebo, idebenona [27] [28] s-a dovedit că obține un beneficiu moderat la aproximativ jumătate dintre pacienți. Cele mai bune rezultate au fost la persoanele care au fost la debutul bolii.
α -Tocotrienol-chinona , un metabolit al vitaminei E , a avut un oarecare succes în inversarea pierderii timpurii a vederii în studii mici, deschise [23] [29] .
Există diverse abordări de tratament care au fost supuse unor studii sau propuneri preliminare, niciuna nu oferă încă dovezi concludente ale utilității și siguranței pentru tratament sau prevenire, inclusiv: brimonidină, [30] minociclină , [31] curcumină , [32] glutation , [20] radiații infraroșii. fototerapie , [33] și metode cu vectori virali. [19]
„ Fertilizarea in vitro a treia persoană ” reprezintă metode de cercetare doveditoare pentru prevenirea bolilor mitocondriale în dezvoltarea fetală umană. Până acum au fost produse macaci viabile. Dar obstacolele etice și educaționale împiedică utilizarea acestei metode la oameni. [34]