Sindromul Sipple

Sindromul Sipple ( MEN II , MEN IIa ) - include carcinomul medular tiroidian (carcinomul cu celule C, care produce în principal tirocalcitonina ), feocromocitomul bilateral (bilateral) și hiperparatiroidismul primar (hiperplazia sau adenomatoza glandelor paratiroide ). Posibilă combinație cu amiloidoza pielii sau boala Hirschsprung . [3]

Istorie

Combinația de feocromocitom, carcinom medular tiroidian și adenom paratiroidian a fost descrisă pentru prima dată de Sipple în 1961. [patru]

În 1974, Sizemore și colab. au arătat că MEN tip II combină două grupuri de pacienți cu feocromocitom și carcinom medular tiroidian:

• MEN IIa – cu adenom paratiroidian şi
• MEN IIb - fără afectare paratiroidiană , dar cu neurinoame mucoase și anomalii mezodermice. [5]

În 1993, gena pentru proto-oncogenei RET în MEN tip IIa a fost donată cu succes. [6]

Etiologie (defecte genetice în sindromul MEN tip IIa)

Sindromul Sipple este o combinație autozomal dominantă de cancer tiroidian medular , feocromocitom și tumori paratiroidiene. Baza genetică și markerul genetic al MEN de tip II este o mutație punctuală a proto-oncogenei RET localizată în regiunea paracentromerică a brațului lung al cromozomului al 10-lea, care codifică structura receptorului tirozin kinazei. [7] Toate variantele acestui sindrom sunt cauzate de mutații ale proto-oncogenei - 93-95% dintre pacienți au mutații punctuale în proto-oncogenei c-ret (10q11), care codifică receptorul factorului neurotrop care reglează proliferarea și diferențierea celulelor derivate din crestele neurale. Mutațiile conduc la activarea receptorului cu activitate tirozin kinazei și la transformarea celulelor neuroectodermice. Mutațiile pot afecta diferiți codoni c-ret:

• toți pacienții cu MEN clasic tip IIa și MEN tip IIa cu amiloidoză cutanată primară au mutații în codonul 634;
• cu boala Hirschsprung concomitentă , apar mutații la codonii 634, 609, 618 și 620. [8]

Descifrarea defectelor genetice care stau la baza sindroamelor MEN face posibilă evaluarea riscului de dezvoltare a bolii la rudele pacienților și planificarea măsurilor preventive. Dacă la rudele pacienților este detectată o mutație a protooncogenei RET, este indicată extirparea profilactică a glandei tiroide. [7]

Tabloul clinic

Este determinată de prezența unui complex de simptome adecvat (toate variantele se datorează mutațiilor în proto-oncogenei c-ret) [8] :

• varianta clasică a MEN IIa este o combinație de carcinom medular tiroidian , feocromocitom și hiperplazie sau adenom paratiroidian ;
• carcinom medular tiroidian familial izolat - această variantă include rareori alte tumori;
• BĂRBAȚI tip IIa cu amiloidoză primară a pielii - erupții cutanate (pete, noduli) cu mâncărimi dureroase de culoare roșie-brună, între omoplați sau pe tibie;
• MEN tip IIa cu boala Hirschsprung . [opt]

Carcinom medular tiroidian

Se găsește la aproape toți pacienții. Tumorile sunt de obicei multifocale, precedate de hiperplazia celulelor C. [8] Apare în 5...18% din cazurile de neoplasme maligne ale glandei tiroide și apare, de regulă, la vârsta de 15...20 de ani ( forma familială ) sau aproximativ 45 de ani ( forma sporadică ) . Tumora secretantă de tirocalcitonina este mică (până la 10 mm) și foarte malignă - aproximativ 40% dintre pacienți la momentul depistarii au metastaze la ganglionii limfatici regionali , care sunt bilaterale. Metastazează rapid:

• cale limfogenă - spre mediastin ;
• pe cale hematogenă - la plămâni , ficatul uman și oase. [3]

Rolul fiziopatologic al secreției crescute de tirocalcitonină rămâne neclar. S-a dovedit că un nivel crescut al hormonului nu duce la hipocalcemie, în timp ce un nivel crescut al tirocalcitoninei este cel mai important marker al carcinomului tiroidian medular. [8] Adesea asimptomatică, uneori diaree asociată cu producția de substanțe vasoactive tumorale: serotonina , histamina și prostaglandine . Rareori apare secreția ectopică de ACTH cu o clinică de hipercortizolism. [3]

Feocromocitom

Apare în peste 70% din cazuri, de regulă, bilateral, multifocal și întâlnit în glandele suprarenale sau în paraganglioni [8] (localizare extrasuprarenală). De obicei detectat la ceva timp după diagnosticul de MEN II. Rareori este malign. [3] Tabloul clinic se datorează simptomelor feocromocitomului - de regulă, hipertensiunea arterială care apare la vârsta de 20-40 de ani.

JR Zeller și colab. au găsit diferite tumori cu celule insulare la 11 pacienți cu feocromocitom . Acești investigatori recomandă screening-ul tuturor pacienților cu feocromocitom pentru tumori cu celule insulare prin imagistica pancreatică : ecografie , scintigrafie , CT sau RMN și teste metabolice hormonale. [opt]

Scintigrafia cu meta- 131 I-benzilguanidină sau meta - 123 I-benzilguanidină este utilizată pentru a detecta feocromocitoamele suprarenale și non-suprarenale și metastazele acestora . Uneori este detectat și carcinomul medular al glandei tiroide. Pentru scintigrafie se folosește și acidul 99m Tc-dimercaptosuccinic. [opt]

Hiperparatiroidism primar

Apare în aproximativ 50% din cazuri. Cauzat de hiperplazia sau adenomatoza glandelor paratiroide . [3] Secreția crescută de tirocalcitonină nu este probabil cauza hiperparatiroidismului , deoarece apare și la pacienții fără carcinom tiroidian medular. [opt]

Principalele organe țintă în hiperparatiroidism sunt țesutul osos, rinichii și tractul gastrointestinal . Boala se dezvoltă treptat. Manifestările sale precoce sunt nespecifice: slăbiciune, oboseală, devine dificil pentru pacienți să meargă, pofta de mâncare se înrăutățește, slăbesc. Slăbiciune musculară, dureri în picioare se unesc, mersul devine „rață”. Dezvolta sete , bradicardie , hipertensiune arteriala . Pacienții sunt astenici, letargici, depresivi. Plângerile cresc de-a lungul anilor, uneori diagnosticul se stabilește la 10 ani de la apariția primelor semne (diagnosticul precoce este dificil din cauza nespecificității simptomelor, iar apariția manifestărilor caracteristice face posibilă recunoașterea bolii numai în etapele ulterioare). [3]

Amiloidoza primară a pielii

Se caracterizează prin erupții cutanate roșii-maronii (pete, noduli) în regiunea interscapulară sau pe picioare, care sunt însoțite de mâncărimi dureroase severe. [3]

boala Hirschsprung

O anomalie congenitală de dezvoltare - absența ganglionilor plexurilor nervoase intraparietale din colon, care duce la o absență completă a peristaltismului, expansiunii și atoniei zonelor de deasupra - se manifestă prin constipație și semne de intoxicație cronică .

Diagnosticare

Diagnosticul este de obicei detectat întâmplător în timpul screening-ului pentru gușă nodulară sau în timpul examinării rudelor unui pacient cu MEN (mutația proto-oncogenei RET în leucocitele din sângele periferic indică manifestarea MEN de tip II (IIa) sau III (IIb); absența unei mutații proto-oncogene RET în leucocite și prezența acesteia în tumoră este o formă sporadică a carcinomului tiroidian medular).

Screening-ul în familie presupune un studiu anual al nivelului de calcitonine în testul pentagastrinei (stimulare cu pentagastrină: 0,5 μg/kg greutate corporală, prelevare de sânge la 0, 2 și 5 minute [3] ) la rudele de gradul I și II. de relație la vârsta de 6 până la 50 de ani, precum și nivelul de excreție a catecolaminelor și a acidului vanililmandelic și a calciului. Cel mai sensibil screening genetic este detectarea unei mutații caracteristice în proto-oncogenei RET. [7]

• Ecografia glandei tiroide - găsesc un nodul hipoecogen în glanda tiroidă , fără limite clare.
• Scintigrafia receptorului de somatostatina cu 99m Tc-DMSA - pentru a detecta metastazele la distanță ale carcinomului tiroidian medular .
• biopsie tumorală - găsiți calcitonina, antigenul carcinoembrionar (CEA); tiroglobulina nu este determinată.

Feocromocitomul în MEN este de obicei bilateral (70% din cazuri, tabloul său clinic nu este la fel de luminos ca în formele sporadice - se determină un nivel crescut de calciu (> 2,6 mmol / l) în plasma sanguină , excreția de vanilil-migdale este crescută în urină ( VMK) și acizi homovanilici (HVA), epinefrină , norepinefrină .

Hiperparatiroidism primar - niveluri crescute de calciu și hormon paratiroidian în plasma sanguină . [3]

Tratament

1. Tratamentul începe cu îndepărtarea feocromocitomului.
2. Apoi extirparea glandei tiroide se efectuează cu îndepărtarea ganglionilor limfatici cervicali și a țesutului.
3. Preparatele cu tiroxină sunt prescrise pentru a compensa hipotiroidismul postoperator.
4. După aceea, încep să trateze hiperparatiroidismul și alte anomalii.

În cazurile inoperabile și dacă operația nu este efectuată radical, se prescriu octreotidă (un analog sintetic al somatostatinei ) și medicamente pentru chimioterapie.

Amiloidoza primară a pielii și boala Hirschsprung, dacă este necesar, sunt tratate prompt. [3]

Prognoza

Un prognostic favorabil este puțin probabil. [3]

Note

1. ↑ Baza de date ontologie de boli  (engleză) - 2016.
2. ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.
3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Mica enciclopedie a unui endocrinolog / Ed. LA FEL DE. Efimova.- K: Medkniga, 2007. - 360 p. ISBN 966-7013-23-5
4. ↑ Sipple JH Asocierea feocromocitomului cu carcinomul glandei tiroide. //Amer. J. med. - 1961, - Vol. 31.-P.163-166.
5. ↑ Carney J. A. Neoplazia endocrină multiplă familială: primii 100 de ani. //Amer. J. Surg. Pathol.— 2005, voi. 29, nr. 2, p.-254-274.
6. ↑ Donis-Keller H., Dou S., Chi D., Carlson KM, Toshima K., Lairmore TC, Howe JR, Moley JF, Goodfellow P., Wells SA Jr. (1993) Mutațiile în proto-oncogenei RET sunt asociate cu MEN 2A și FMTC. // Hum Mol Genet 2(7), P.—851—856
7. ↑ 1 2 3 Endocrinologie (referință rapidă). / Ed. I.I. Dedova.- M., Rus. doctor, 1998. - 95 p. ISBN 5-7724-0014-2
8. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Endocrinologie. Ed. N. Lavina. Pe. din engleză - M., Practice, 1999. - 1128 p. ISBN 5-89816-018-3

Vezi și

Link -uri